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      羥基紅花黃色素A納米乳在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究

      2018-12-18 06:10:00黃鈺茹石明芯張景勍
      中國藥理學(xué)通報 2018年12期
      關(guān)鍵詞:丙基藥動學(xué)環(huán)糊精

      黃鈺茹,郭 綺,石明芯,張 杉,張景勍,趙 華

      (1. 重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院重慶藥物高校工程研究中心,重慶 400016;2. 重慶市藥品技術(shù)審評認(rèn)證中心,重慶 401120;3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥劑科,四川 成都 610041)

      羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)是紅花中的主要成分,作用廣泛,可降低血壓、保護(hù)心肌、抗腫瘤等,尤其對心腦血管疾病有較好的治療效果[1-3]。HSYA具有高水溶性,但腸膜通透性特別差,穩(wěn)定性低,導(dǎo)致口服生物利用度很低[4]。目前,只有HSYA氯化鈉注射劑已被批準(zhǔn)臨床使用,但作為治療慢性疾病藥物,長期使用注射劑使用不便,又因其具有安全性差、制備復(fù)雜、成本高等缺點(diǎn),因此迫切需要口服制劑。磷脂屬于兩親脂質(zhì),其脂溶性和生物膜相容性均較好,藥物可與磷脂結(jié)合制備成磷脂復(fù)合物,從而提高其生物利用度[5]。文獻(xiàn)報道[6],藥物與羥丙基-β-環(huán)糊精結(jié)合后,穩(wěn)定性增加且生物利用度提高;納米乳劑可以增強(qiáng)口服藥物滲透性,減緩藥物釋放,促進(jìn)胃腸道對藥物的吸收,應(yīng)用前景廣闊[7]。本實(shí)驗(yàn)將HSYA制備成HSYA羥丙基-β-環(huán)糊精磷脂復(fù)合物后,再將復(fù)合物制備成油包水型HSYA復(fù)合物納米乳(HSYA complex nanoemulsion,HCNE),期望結(jié)合磷脂復(fù)合物和納米乳的優(yōu)點(diǎn),在低劑量給藥條件下,提高HSYA的口服生物利用度。

      1 材料與方法

      1.1儀器AB204S電子分析天平(瑞士Mettler Toledo儀器公司);QL-901型旋渦混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司);高效液相儀(日本SHIMADZU公司)。

      1.2試藥HSYA(純度98%,浙江永寧藥業(yè)股份有限公司);HCNE(實(shí)驗(yàn)室自制);蘆丁(純度98%,成都曼思特生物科技有限公司);甲醇、乙腈(色譜純,美國天地有限公司),其余試劑均為分析純。

      1.3實(shí)驗(yàn)動物18只SD大鼠,♂,體質(zhì)量(230±20)g,購自重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心,許可證號:SCXK(渝)2016-0001。

      2 方法

      2.1血漿樣品處理方法精密量取100 μL血漿,加入1 mmol·L-1高氯酸50 μL和50 mg·L-1蘆丁內(nèi)標(biāo)溶液10 μL,12 000 r·min-1離心10 min,取上清液進(jìn)樣測定。

      2.2色譜條件色譜柱:Hypersil ODS2 C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);檢測波長:403 nm;流動相:乙腈(A)-20 mmol·L-1磷酸緩沖溶液(B,pH=3.5),梯度洗脫:0~3 min,10% A~20% A;3~13 min,20% A;流速:1 mL·min-1;進(jìn)樣量:20 μL。

      2.3給藥方案與樣品采集、處理18只SD大鼠隨機(jī)分成3組,禁食12 h。其中,1、2組分別灌胃HSYA生理鹽水溶液和HCNE,第3組尾靜脈注射HSYA生理鹽水溶液(等同于HSYA 6 mg·kg-1)。1、2組分別于給藥后5、15、30、45 min,以及1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72 h(第3組給藥后0 min,其余時間點(diǎn)同1、2組)眼眶采血0.3~0.5 mL于肝素化EP管中,6 000 r·min-1離心10 min后,取上清液于-80℃保存待測。

      2.4藥動學(xué)研究將藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)用DAS軟件(2.1.1版)進(jìn)行處理,得到主要藥代動力學(xué)參數(shù),并將HSYA和HCNE的血藥濃度-時間曲線下面積(area under concentration-time curve,AUC(0-72 h))和峰濃度(peak concentration,Cmax)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后,進(jìn)行[1-2α] 90%可信區(qū)間考察,運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)分析AUC(0-72 h)、Cmax和達(dá)峰時間(peak time,Tmax)(非參數(shù)統(tǒng)計的Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)),評價HSYA和HCNE是否具有生物等效性,檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05[8]。

      3 結(jié)果

      3.1HCNE藥動學(xué)研究靜脈注射的HSYA血藥濃度與時間變化曲線圖見Fig 1,經(jīng)藥代曲線從0 h開始呈下降趨勢,4 h左右?guī)缀跸M??诜o予HSYA和HCNE后藥代曲線如Fig 2所示,在整個藥物代謝期間,HSYA血藥濃度偏低,HCNE的整體血藥濃度值均高于HSYA,HCNE達(dá)到最大血藥濃度時間比HSYA晚約0.5 h,其中最大約為HSYA的3倍。

      經(jīng)DAS 軟件(2.1.1 版)對HSYA和HCNE數(shù)據(jù)計算后,得出非室模型主要藥動學(xué)參數(shù)見Tab 1。分析數(shù)據(jù)可看出,給藥方式為靜脈注射時,HSYA的AUC和Cmax均較大,Tmax為0.03 h,說明HSYA在體內(nèi)迅速達(dá)到最大血藥濃度;給藥方式為口服灌胃時,HSYA與HCNE相比,Cmax和AUC(0-72 h)分別增加了164.38 ng·L-1和449.28 ng·L-1·h-1,證明口服吸收增加;清除率(clearance,Cl)和表觀分布容積(apparent volume of distribution,V)分別減少了1.4 L·h-1·kg-1和15.6 L·kg-1,表明體內(nèi)停留時間增加。房室模型主要藥動學(xué)參數(shù)見Tab 2,從AUC(0-72 h)的比較看出,與HSYA相比,HCNE的相對生物利用度約為131.71%(非房室模型)或157.14%(房室模型),HSYA的絕對生物利用度為5.94%(非房室模型)或4.99%(房室模型)。非房室模型和房室模型得出的結(jié)果幾乎一致。對兩種分析結(jié)果進(jìn)行對比,HCNE均提高了HSYA的血藥濃度,降低了清除率,提高了HSYA的口服生物利用度。

      3.2生物等效性評價生物等效性比較結(jié)果見Tab 3,AUC(0-72h)和Cmax分別超出規(guī)定范圍80%~125%和70%~143%。統(tǒng)計學(xué)分別分析AUC(0-72h)、Cmax和Tmax,得出AUC(0-72h)和Tmax的P>0.05,差異無顯著性,Cmax的P<0.05,差異有顯著性。綜合結(jié)果表明,HSYA與HCNE二者生物不等效,后者具有較高的生物利用度。

      Tab 1 Non-compartment pharmacokinetic model parameters with single dose injection HSYA, oral HSYA and HCNE in rats n=6)

      C0: the initial concentration of injection; Fr: relative bioavailability; Fa: absolute bioavailablity

      Tab 2 Compartment pharmacokinetic model parameters with single dose injection HSYA, oral HSYA and HCNE in rats n=6)

      Tab 3 The bioequivalence comparison of HSYA and HCNE after intragastric administration (at the identical dose of 6 mg·kg-1 of HSYA, n=6)

      Fig 1 Mean plasma concentration-time curve of HSYAafter a single intravenous injection administration n=6)

      Fig 2 Mean plasma concentration-time curve of HSYA and HCNE after a single oral administration n=6)

      4 討論

      將中藥制備成羥丙基-β-環(huán)糊精磷脂復(fù)合物,較單一的磷脂復(fù)合物或羥丙基-β-環(huán)糊精包合物更能促進(jìn)藥物的吸收,更有利于提高藥物的生物利用度[9-11]。目前,生物藥劑學(xué)III類藥物HSYA的研究中,暫無單獨(dú)將其制備成羥丙基-β-環(huán)糊精磷脂復(fù)合物后的藥代動力學(xué)文獻(xiàn)報道,但生物藥劑學(xué)II類藥物如姜黃素有相關(guān)研究。本團(tuán)隊前期研究了姜黃素羥丙基-β-環(huán)糊精磷脂復(fù)合物、姜黃素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、姜黃素磷脂復(fù)合物、姜黃素原料藥在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征,結(jié)果表明,前三者姜黃素制劑的AUC分別為姜黃素原料藥的5.89、1.49、1.17倍,證實(shí)復(fù)合制劑效果優(yōu)于單一制劑[12]。故在此基礎(chǔ)上,本研究制備了HCNE,藥動學(xué)結(jié)果表明,HCNE提高了HSYA的口服生物利用度。

      Lv等[13]選用自雙重乳化藥物遞送系統(tǒng)(self-double-emulsifying drug delivery systems, SDEDDS)來改善HSYA的吸收,其將大豆磷脂、中鏈甘油三酯、油酸等輔料與HSYA混合,制備成w/o/w雙層自微乳,HSYA雙層自微乳相對于HSYA的生物利用度為217%。本研究制備的HCNE相對于HSYA的生物利用度為132%,兩者差異可能是由于劑型與給藥劑量不同。在藥動學(xué)研究中,Lv等[13]制備的HSYA雙層自微乳,不到10 h血藥濃度幾乎為零,HCNE在24 h仍保持較高血藥濃度,說明HCNE緩釋效應(yīng)更好。再與HCNE制備工藝相比,HSYA雙層自微乳制備更復(fù)雜,且SDEDDS可引起腸黏膜損傷,致一定程度的毒性,安全性有待改善;而HCNE制備簡單,易于產(chǎn)業(yè)化。周鵬等[14]研究證明,HSYA的轉(zhuǎn)運(yùn)與其質(zhì)量濃度和時間呈正相關(guān),HCNE的生物利用度提高不夠明顯,可能與給藥劑量較低有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)可為后期加大給藥劑量的劑型研究提供參考。

      (致謝: 本實(shí)驗(yàn)在重慶醫(yī)科大學(xué)重慶高校藥物工程研究中心完成,在此真誠感謝實(shí)驗(yàn)室的所有老師和同學(xué)。)

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