從“瘀”論治卵巢過(guò)度刺激綜合征23例臨床研究

烏 蘭 齊 丹 趙 純

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院暨南京市婦幼保健院，江蘇南京 210014）

卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）是在實(shí)施輔助生殖過(guò)程中的主要醫(yī)源性并發(fā)癥。在臨床超促排卵藥物作用下，大量卵泡快速發(fā)育，而卵泡黃素化之后，會(huì)分泌大量的多肽，促進(jìn)血管新生，使血管滲透性顯著升高，從而導(dǎo)致血管內(nèi)液向第三間隙滲漏，產(chǎn)生胸、腹積水和心包積液。若不及時(shí)治療，極易導(dǎo)致心、肝、腎等臟器功能的損害，嚴(yán)重者甚至?xí)a(chǎn)生血栓栓塞，危及生命。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥論治卵巢過(guò)度刺激綜合征，認(rèn)為發(fā)病之初脈絡(luò)瘀滯，時(shí)日一長(zhǎng)則機(jī)體內(nèi)水液積聚?；诖?，本研究擬通過(guò)中、西藥物對(duì)OHSS進(jìn)行治療，檢測(cè)受試者周期妊娠結(jié)局、排卵率、周期放棄率、卵泡增大的數(shù)量及血清中雌二醇（E2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白介素-6（IL-6）水平，探討從“瘀”論治OHSS患者的臨床有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為2016年6月至2018年6月就診于我院生殖醫(yī)學(xué)科門(mén)診進(jìn)行體外受精-卵巢刺激（IVF-COS）（標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案）治療，且發(fā)生輕、中度OHSS的患者，共46例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各23例。治療組平均年齡（28.33±0.41）歲，平均體重指數(shù)（BMI）（22.63±2.27）kg/m2，平均不孕年限（1.87±1.01）年；對(duì)照組平均年齡（28.21±0.36）歲，平均BMI（23.08±2.07）kg/m2，平均不孕年限（1.80±0.97）年。2組患者在年齡、平均體重指數(shù)、不孕年限等方面比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。參與試驗(yàn)的患者均簽定知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 OHSS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]依據(jù)Golan分類OHSS的方法，將患者分成輕、中、重、危四度，I～VI六個(gè)等級(jí)。（1）輕度：Ⅰ級(jí)者為卵巢增大，伴有腹脹和不適；Ⅱ級(jí)為在Ⅰ級(jí)基礎(chǔ)上，尚有惡心、嘔吐、腹瀉，卵巢體積出現(xiàn)不同程度增大且直徑≤5cm，并且血中E2水平不小于1500pg/mL。（2）中度：輕度OHSS癥狀加重為Ⅲ級(jí)，超聲檢測(cè)有腹水發(fā)生，卵巢直徑在5cm到12cm之間。（3）重度：有OHSS胸、腹水及卵巢增大超過(guò)12cm的歸為IV級(jí)；V級(jí)為血細(xì)胞比容不小于45%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)不少于15×109/L，腎功能損害，無(wú)尿或少尿，在IV級(jí)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)血液濃縮甚至血栓。（4）危重：Ⅵ級(jí)為張力性腹水，血細(xì)胞比容大于55%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于25×109/L，肌酐水平大于1.6g/L，且肌酐清除率小于50mL/min，并伴有急性呼吸窘迫綜合征和血栓栓塞。

1.2.2 IVF-COS方案標(biāo)準(zhǔn) 從月經(jīng)第4天至第5天始，給予克羅米芬（CC）或來(lái)曲唑（LE）口服5d，通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育情況，適當(dāng)調(diào)整人絕經(jīng)尿促性腺激素（HMG）的用量和使用時(shí)間，當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)卵泡直徑發(fā)育達(dá)到18mm以上時(shí)，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）5000或10000IU，指導(dǎo)夫妻同房，至優(yōu)勢(shì)卵泡排出卵巢之后，連續(xù)12d黃體酮健黃治療，排卵后第14天檢查血清中β-HCG水平。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）COS治療周期月經(jīng)第3天性激素水平保持在正常范圍；（2）COS治療周期中雙側(cè)卵巢直徑大于12mm的卵泡達(dá)3個(gè)以上；（3）配偶精液正常；（4）OHSS屬輕、中度者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患有輸卵管阻塞性不孕癥的患者或者患有其他原因不孕癥（如男方精子異?；蛘呙庖咝圆辉屑安幻髟虻牟辉校┱撸唬?）有嚴(yán)重的肝臟、腎病及原發(fā)性心血管疾病的患者；（3）COS治療月經(jīng)期內(nèi)分泌異常者；（4）自動(dòng)退出臨床研究者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 常規(guī)COS方案促排，周期中發(fā)生輕、中度OHSS的患者，取卵后每天給予阿司匹林100mg，持續(xù)服用1周。

2.2 治療組 常規(guī)COS方案促排，周期中發(fā)生輕、中度OHSS的患者，取卵后給予我院自制中藥養(yǎng)血化瘀合劑治療。方藥組成：當(dāng)歸10g，川芎10g，桃仁10g，炮姜1.5g，益母草30g，炙甘草3g。由南京市婦幼保健院制劑室煎制，濃煎至100mL，分裝兩袋，受試者每日早、晚各服1次，每日1劑，持續(xù)服用1周。

3 療效觀察

3.1 臨床妊娠率診斷標(biāo)準(zhǔn) 排卵14d后采血檢測(cè)血中β-HCG陽(yáng)性，且排卵后4周通過(guò)陰道超聲檢查，觀察子宮腔內(nèi)有妊娠囊及胎心搏動(dòng)則判定為妊娠。

3.2 觀察指標(biāo) （1）COS周期結(jié)局的比較；（2）直徑≥16mm卵泡數(shù)比較；（3）血清E2、VEGF、IL-6水平的比較；（4）治療前后腹圍計(jì)數(shù)的比較；（5）治療前后盆腔積液的比較。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組COS周期結(jié)局比較 見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組COS周期結(jié)局比較 （例）

3.4.2 2組直徑大于16mm卵泡數(shù)量比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后直徑大于16mm卵泡數(shù)量比較（±s） 個(gè)

表2 治療組與對(duì)照組治療前后直徑大于16mm卵泡數(shù)量比較（±s） 個(gè)

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 23 2.23±1.54 4.89±1.86*△對(duì)照組 23 2.31±1.47 7.81±2.13*

3.4.3 2組血清E2、VEGF、IL-6水平比較 見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后血清E2、VEGF、IL-6比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組治療前后血清E2、VEGF、IL-6比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 E 2（n g/m L） V E G F（p g/m L） I L-6（p g/m L）治療組 2 3 治療前 1 1 0 5.8 4±7 6 0.3 3 4 9 9.8 0±8 7.1 3 3 9.1 2±4.2 1治療后 1 9 9 6.1 4±9 7 2.4 3*△ 5 5 5.9 9±1 1 0.0 5*△ 4 2.7 2±5.9 2*△對(duì)照組 2 3 治療前 1 2 0 2.9 1±6 9 0.4 7 4 8 1.5 2±7 9.7 9 3 8.5 8±4.9 8治療后 2 8 9 0.7 2±8 1 8.0 9* 6 3 6.2 2±1 3 8.1 5* 4 6.2 0±6.4 0*

3.4.4 2組腹圍計(jì)數(shù)、盆腔積液比較 見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組治療前后腹圍計(jì)數(shù)、盆腔積液比較（±s）

表4 治療組與對(duì)照組治療前后腹圍計(jì)數(shù)、盆腔積液比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 腹圍計(jì)數(shù)（c m） 盆腔積液（m L）治療組 2 3 治療前 8 2.3 3±1 0.1 2 6 8.2 3±9.1 2治療后 7 5.1 9±8.9 9*△ 4 9.4 3±9.6 7*△對(duì)照組 2 3 治療前 8 1.9 6±9.6 8 6 9.5 6±9.6 8治療后 8 0.0 1±9.1 5* 5 8.8 5±7.3 3*

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療OHSS主要是對(duì)癥治療，著眼于改善患者癥狀，以臨床體征采取對(duì)應(yīng)的綜合性治療措施，缺乏針對(duì)患者本身設(shè)計(jì)個(gè)體化的特異性對(duì)因治療。處理方式主要有鼓勵(lì)患者多臥床休息、提升血容量、排出腹水，防治血栓栓塞的發(fā)生等，但療效不盡人意。此外，用于特異性治療OHSS的抑制前列腺素藥物如消炎痛、糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等均不可避免地涉及孕婦妊娠安全性問(wèn)題，故應(yīng)用于臨床OHSS患者亦均有不同程度的限制性，又因?yàn)楸静“l(fā)生及伴隨癥狀的危重性，因此探索有效的治療監(jiān)測(cè)手段已成為一個(gè)亟待解決的重要難題。

與西醫(yī)不同的是，我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥論治卵巢過(guò)度刺激綜合征，以中醫(yī)學(xué)“天人合一”的整體概念出發(fā)，以“正本清源”為中心思想，重點(diǎn)在于調(diào)整人體陰陽(yáng)平衡，改善整體氣血狀態(tài)，提升整體免疫力，固本培元地治病防病。中醫(yī)藥治療卵巢過(guò)度刺激綜合征優(yōu)勢(shì)在于副作用小，對(duì)因施治，特異性改善患者失調(diào)體質(zhì)，使患者內(nèi)分泌恢復(fù)到正常水平，因而對(duì)卵巢過(guò)度刺激綜合征有更好的治療效果，且避免了西藥對(duì)妊娠周期的副作用，與不孕癥的輔助生育技術(shù)相互協(xié)作，為廣受不孕癥困擾的患者提供一個(gè)全新的行之有效的方法。

中醫(yī)學(xué)中瘀證多指由氣機(jī)郁滯導(dǎo)致機(jī)體血?dú)膺\(yùn)行受阻而表現(xiàn)出的癥候，多由情緒抑郁、外邪入侵，造成肝氣郁結(jié)不舒所致。肝主藏血，喜條達(dá)而惡抑郁，調(diào)暢血?dú)?，主司情緒，情緒抑郁或有外邪入侵則易郁結(jié)肝氣，肝失疏泄，使人煩躁易怒，胸脹脅悶；又因氣為血之帥，若肝氣郁結(jié)，遷延不愈，必然導(dǎo)致血瘀，久之積塊；肝司藏血，是婦女經(jīng)血的來(lái)源，若肝血瘀積不暢，則會(huì)阻礙經(jīng)血順利下行，經(jīng)血不暢導(dǎo)致諸多婦科疾病如月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)等。津液隨氣而行，體內(nèi)津液的分布流轉(zhuǎn)需要?dú)獾倪\(yùn)行，所謂水隨氣行，當(dāng)氣的運(yùn)行不順時(shí)，人體內(nèi)津液流轉(zhuǎn)分布亦受到影響，而氣不行水則會(huì)導(dǎo)致諸多病癥的發(fā)生。OHSS病人發(fā)病之初脈絡(luò)瘀滯，時(shí)日一長(zhǎng)則機(jī)體內(nèi)水液積聚，所以O(shè)HSS治療中需要活血理氣，使氣血通暢從而避免因病癥引發(fā)的水濕積聚。故治療本病應(yīng)首重活血化瘀，調(diào)節(jié)沖任二脈，暢通血?dú)?，血?dú)鈺惩▌t水濕壅滯之癥自解矣。此外，OHSS發(fā)病過(guò)程中，機(jī)體在促排卵藥物的使用下，因過(guò)度刺激而造成體內(nèi)氣血運(yùn)行紊亂，再加上患者大部分存在心情緊張抑郁的情況，肝的負(fù)擔(dān)加重。所以在治療過(guò)程中，運(yùn)用理氣活血的中藥，可使氣血活絡(luò)，防止水濕壅滯而達(dá)到治療OHSS的目的。本研究中，養(yǎng)血化瘀合劑由當(dāng)歸、川芎、桃仁、炮姜、益母草、炙甘草等組成，從治“瘀”入手。研究結(jié)果顯示，治療組排卵率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明中藥治療能夠提高排卵率，降低周期放棄率。從大于16mm的卵泡數(shù)量及血中E2水平比較上來(lái)看，中藥可以減少OHSS異常增大的卵泡數(shù)量且降低E2的血清水平。在腹圍計(jì)數(shù)、盆腔積液指標(biāo)上，治療組治療效果亦顯著高于對(duì)照組，表明中藥對(duì)降低腹圍、減少盆腔積液的效果均優(yōu)于西藥組。

既往有關(guān)中醫(yī)藥治療機(jī)制的探討中，大量的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明中醫(yī)藥能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善整體內(nèi)部環(huán)境，能有效調(diào)節(jié)改善機(jī)體生殖功能[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥補(bǔ)腎活血的使用，能激活下丘腦、垂體、性腺軸的生理功能[5-6]。而除此之外，還需要卵巢局部的細(xì)胞因子協(xié)同作用，才能使機(jī)體達(dá)到最好水平。在卵巢內(nèi)，各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)促性腺激素的生理作用，或通過(guò)自分泌或者旁分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)。本研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用活血理氣中藥能改善卵巢局部?jī)?nèi)分泌環(huán)境，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究證明，VEGF在血管生成中發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用[7-10]，OHSS發(fā)生的過(guò)程中，卵巢黃素化顆粒細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的VEGF會(huì)引起血管通透性顯著升高，而VEGF產(chǎn)生是具有HCG時(shí)間和劑量依賴性的[8]。而不孕患者在接受超排卵治療過(guò)程中，卵巢在對(duì)于HCG刺激的反應(yīng)顯著地提升了，對(duì)患者使用HCG后，卵巢內(nèi)VEGF的水平顯著升高，在OHSS的發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生著重要影響[11]。IL-6是在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子，它具有多種生理作用，包括可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化，研究發(fā)現(xiàn)IL-6在排卵、新生血管生長(zhǎng)的過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用[12]。McClure等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，在卵泡發(fā)育過(guò)程中，IL-6水平在新生血管生長(zhǎng)時(shí)明顯升高，卻不激活內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖[14]，其可能機(jī)理是提升VEGF的表達(dá)水平從而激活血管新生過(guò)程[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，中藥從“瘀”論治相對(duì)于常規(guī)西藥能夠顯著降低VEGF與IL-6細(xì)胞因子的水平，減輕OHSS患者的癥狀。綜上所述，中藥養(yǎng)血化瘀合劑治療OHSS的機(jī)理可能是通過(guò)活血理氣化瘀調(diào)理患者內(nèi)環(huán)境，使卵巢內(nèi)的細(xì)胞因子表達(dá)回歸到正常水平，使得氣血通暢，臟腑陰陽(yáng)調(diào)和，機(jī)體水液運(yùn)化平衡，對(duì)卵巢內(nèi)VEGF、IL-6細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，降低OHSS的致病因素。

中藥診治講求從宏觀入手，標(biāo)本兼治，有整體調(diào)節(jié)之優(yōu)勢(shì)，若與西藥聯(lián)用，在提高療效的同時(shí)，可降低西藥用量及減少西藥引起的毒副反應(yīng)，并減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥是座大寶庫(kù)，對(duì)于許多疾病的治療有很好的療效，但對(duì)其機(jī)理的研究仍有待闡明。隨著分子生物學(xué)在中醫(yī)藥治療機(jī)理探索方面的應(yīng)用逐步深入，將會(huì)極大豐富和發(fā)展相關(guān)基礎(chǔ)理論，為中醫(yī)藥的應(yīng)用和發(fā)展做出貢獻(xiàn)。