二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵治療妊娠期糖尿病及對血清YKL-40、Irisin水平的影響*

宋鴻碧，徐飏，曹婷，王穎，楊曉武

（貴州省人民醫(yī)院 產(chǎn)科，貴州 貴陽 550002）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）是指孕前無糖尿病，在妊娠過程中發(fā)生糖耐量異常的合并性疾病，容易導(dǎo)致胎兒胰島細(xì)胞或神經(jīng)發(fā)育受損[1]。GDM首選療法為飲食運動療法，療效不佳者應(yīng)給予藥物治療[2]。胰島素是治療GDM的首選藥物，近年來，口服降糖藥二甲雙胍逐漸用于GDM治療中。二甲雙胍對胎兒影響小、無致畸作用、安全、有效[3]，76.6%的GDM患者患者會選擇接受二甲雙胍治療[4]，然而，單獨的口服降糖藥控制血糖，效果不顯著。據(jù)報道[5-6]，二甲雙胍與胰島素聯(lián)用能更高效地控制血糖，促進新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，改善妊娠結(jié)局。胰島素常規(guī)給藥方式為皮下注射，但胰島素泵皮下注射起效更快、控制血糖效果更為平穩(wěn)，因此，本研究擬采用二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射治療GDM，以提高療效。炎癥因子如人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）[7]、腫瘤壞死因子α等促進GDM炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)胰島素抵抗，鳶尾素（Irisin）能夠通過促胰島β細(xì)胞增殖激素Betatrophin的表達(dá)來調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的功能[8]，二者均與糖尿病進展相關(guān)。本研究觀察二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射對GDM患者血清YKL-40及Irisin水平的影響，為兩者聯(lián)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年1月貴州省人民醫(yī)院收治的140例GDM患者。年齡24～31歲，平均（27.6±1.0）歲；發(fā)病孕周22～29周，平均（25.4±1.1）周。依照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組70例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。本研究獲貴州省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）[9]中GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者經(jīng)飲食運動控制血糖均難以達(dá)標(biāo)；③單胎妊娠；④所有患者均自愿參與本研究，并簽署之情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全者；②藥物過敏者；③白細(xì)胞減少者；④合并高血壓；⑤合并肝、心、肺部疾病者；⑥未進行正規(guī)孕檢和產(chǎn)檢。

表1 兩組患者基本資料比較（n =70，±s）

表1 兩組患者基本資料比較（n =70，±s）

組別 年齡/歲 發(fā)病孕周 血糖/（mmol/L） 孕次 BMI/（kg/m2）觀察組 27.7±1.1 25.3±1.1 7.3±1.3 1.07±0.53 21.1±1.9對照組 27.5±0.9 25.6±1.2 7.6±1.5 1.04±0.64 21.0±1.8 t組 1.177 1.542 1.164 0.302 0.122 P組 0.241 0.125 0.247 0.763 0.903

1.2 方法

1.2.1 治療方案 兩組患者服藥時間在妊娠（27.1±0.36）周。觀察組采用二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射治療：依據(jù)患者病情計算每日胰島素總量，然后將相應(yīng)劑量的胰島素（門冬胰島素30注射液，批號：CVG0330，規(guī)格：100 u/ml，諾和諾德制藥有限公司）裝入韓國丹納胰島素泵中，針頭埋入皮下，固定，確保胰島素能夠順利輸出；同時晚餐之后口服二甲雙胍緩釋片（批號：140312，規(guī)格：0.5 g，成都恒瑞制藥有限公司）1次，1片/次。對照組采用二甲雙胍聯(lián)合胰島素皮下注射治療：餐前5 min皮下注射胰島素4～6 u，過程中嚴(yán)密監(jiān)測血糖水平，每3天調(diào)整1次用量，每次增加或減少2～4 u，每天總量變化不得超過6 u；同時晚餐之后口服二甲雙胍緩釋片1次，1片/次，共0.5 g。兩組患者均治療12周。所有孕婦服藥期間均進行飲食控制和運動指導(dǎo)：少食多餐，每日進食為5或6餐，多食用高纖維食物，盡量減少淀粉類、高脂肪、高蛋白食物的攝入，不食用生冷、堅硬、辛辣刺激性食物；每日晚餐后1 h開始運動，每次45 min，每周3～4次，運動方式為上下樓梯、做操、散步或慢跑，以微微出汗、睡眠及食欲良好、略微疲乏、不引起宮縮最為適宜。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①療效評估：治療結(jié)束后參照文獻[10]療效評估標(biāo)準(zhǔn)評估治療效果，分為顯效：癥狀顯著減輕，空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）降低至7.0 mmol/L以下或降低30%以上；有效：癥狀減輕，F(xiàn)BG降低至8.5 mmol/L以下或降低10%～30%以上；無效：癥狀無減輕，F(xiàn)BG無改變或下降低于10%。計算總有效率=顯效率+有效率。②血糖相關(guān)指標(biāo)：記錄患者血糖達(dá)標(biāo)時間和胰島素用量，治療前后測定血清糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin lc, HbAlc）、FPG、 餐 后 2 h血 糖（postprandial 2 hour plasma glucose, 2 h PG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白膽固醇（1ow density lipoprotein cholesterol,LDL-C）和三酰甘油（triaeylglyeerol, TG）水平，其中，F(xiàn)PG采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），其余項采用貝格曼LX-20全自動生化儀測定。③血清YKL-40、Irisin水平：治療前后測定血清YKL-40、Irisin水平，兩者均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定，YKL-40試劑盒購自（美國）Biotek公司，Irisin試劑盒購自（美國）Phoenix Pharmaceutical，Inc公司，具體參照說明書操作步驟進行。④記錄母嬰結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組治療效果顯效40例，有效27例，無效3例；對照組治療效果顯效28例，有效30例，無效12例。觀察組治療總有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.048，P =0.014），觀察組95.7%（67/70）高于對照組82.9%（58/70）。

2.2 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組血糖達(dá)標(biāo)時間為（7.2±2.1）d，胰島素用量為（10.5±3.6）u/d；對照組血糖達(dá)標(biāo)時間為（11.7±2.7）d，胰島素用量為（30.1±3.3）u/d。組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=11.007和33.578，均P=0.000）。

兩組患者治療前血清TC、TG、LDL-C、FPG、2 h FPG和HbAlc差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）,均降低；觀察組治療后各指標(biāo)與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。見表2、3。

2.3 兩組患者血清YKL-40、Irisin水平變化比較

兩組患者治療前血清YKL-40水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前血清Irisin水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組YKL-40水平降低，Irisin水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后血清YKL-40、Irisin水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組母嬰結(jié)局比較

觀察組和對照組產(chǎn)婦妊娠結(jié)局異常率分別為2.9%和14.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。新生兒異常結(jié)局發(fā)生率分別為8.6%和22.9%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表2 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較（n =70，mmol/L，±s）

表2 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較（n =70，mmol/L，±s）

TC TG LDL-C治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 6.6±0.9 4.5±0.8 14.591 0.000 3.7±1.8 1.5±0.6 9.701 0.000 3.8±1.3 2.2±0.7 9.067 0.000對照組 6.6±1.0 5.1±0.9 9.328 0.000 3.7±1.9 1.9±0.8 7.305 0.000 3.7±1.5 2.6±1.0 5.105 0.000 t值 0.000 4.169 0.000 3.347 0.422 2.742 P值 1.000 0.000 1.000 0.001 0.674 0.007組別

表3 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較（n =70，±s）

表3 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較（n =70，±s）

FPG/（mmol/L） 2 h FPG/（mmol/L） HbAlc/%治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 6.5±0.9 5.3±0.5 9.752 0.003 7.9±3.2 5.4±1.6 5.846 0.000 7.1±1.1 5.5±0.8 9.842 0.000對照組 6.4±1.0 6.0±0.5 2.993 0.000 7.8±3.0 6.7±1.3 2.896 0.005 7.2±1.2 6.5±0.7 4.216 0.000 t組 0.622 8.283 0.187 5.276 0.514 7.871 P組 0.535 0.000 0.852 0.000 0.608 0.000組別

表4 兩組患者血清YKL-40、Irisin水平變化比較（n =70，±s）

表4 兩組患者血清YKL-40、Irisin水平變化比較（n =70，±s）

Irisin/（mmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 80.5±12.1 60.1±6.3 12.511 0.000 5.8±1.8 7.6±1.3 6.783 0.000對照組 80.7±11.8 70.2±7.0 6.403 0.000 6.0±1.9 6.7±1.6 2.358 0.020 t組 0.099 8.973 0.639 3.653 P組 0.921 0.000 0.524 0.000 YKL-40/（ng/ml）組別

表5 兩組患者及新生兒并發(fā)癥比較（n =70）

3 討論

隨著人類生活水平的改善，GDM發(fā)病率逐年升高。由于GDM易導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、巨大兒、胎兒畸形、胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局，對母嬰危害較大[11]，因此，GDM的治療尤為重要，而且，對于飲食運動治療無效的患者，應(yīng)給予藥物治療。臨床研究已經(jīng)證實[12]，早期胰島素治療或口服降糖藥能夠有效控制患者血糖，降低產(chǎn)婦和新生兒的并發(fā)癥發(fā)生率。

胰島素聯(lián)合二甲雙胍是GDM治療的有效方法，療效優(yōu)于單獨的胰島素注射或口服降糖藥治療[13]，且安全性良好。MCGRATH等[5]研究認(rèn)為二甲雙胍聯(lián)合胰島素注射能夠改善妊娠結(jié)局，降低產(chǎn)婦和新生兒并發(fā)癥；IJ?S等[6]應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合胰島素注射治療GDM患者，新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育得到改善。然而，胰島素皮下注射的注射劑量、器械和注射方法等均會影響血糖的控制，患者低血糖的發(fā)生率較高[14]。而且，對于妊娠期婦女來說，為更好地保證產(chǎn)婦和胎兒的生命健康，應(yīng)選擇更為安全、有效的注射方式。胰島素泵由小注射器、泵和輸液管構(gòu)成，通過模擬人體胰腺功能將胰島素注射至皮下，能夠確保患者血糖整天處于平穩(wěn)狀態(tài)。研究已經(jīng)證實，胰島素泵具有微量、持續(xù)的特征[15]，治療效果優(yōu)于胰島素皮下注射，新生兒并發(fā)癥發(fā)生率低。本研究采用二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射治療GDM患者，各項指標(biāo)改善，表明二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射療效優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合胰島素皮下注射治療，這與胰島素泵皮下注射這一給藥方式息息相關(guān)。胰島素泵皮下治療能夠持續(xù)皮下注射給藥，起效快，并能模擬人體胰腺功能，患者血糖水平更為平穩(wěn)，波動少，夜間低血糖發(fā)生率降低，從而縮短血糖達(dá)標(biāo)時間，降低胰島素用量，提高治療效果。另外，兩組患者母嬰結(jié)局異常發(fā)生率無差異，表明二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射并不會增加母嬰結(jié)局異常發(fā)生率，安全且有效。

胰島素抵抗是GDM發(fā)病的主要原因之一，胰島素抵抗通過減少葡萄糖的攝取和氧化，促進脂肪和蛋白質(zhì)的分解，使得空腹血糖升高，因此，GDM患者的治療應(yīng)改善胰島素抵抗。研究已經(jīng)證實[16]，血清炎癥因子是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素。YKL-40是一種新的炎癥標(biāo)志物，在單核細(xì)胞分化/激活的巨噬細(xì)胞中起關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致胰島素抵抗的炎癥標(biāo)志物。目前，文獻[17]已經(jīng)報道了GDM患者血清YKL-40水平高于健康妊娠期婦女。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后YKL-40下降，觀察組治療后YKL-40水平低于對照組，提示胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療能夠有效降低YKL-40水平，且胰島素泵皮下注射的改善作用更為明顯。分析認(rèn)為，空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)是YKL-40的獨立影響因素[18]，而胰島素治療提高了空腹胰島素水平，口服二甲雙胍增加了周圍組織對胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，故患者治療后YKL-40水平降低。而觀察組降低程度更高，與胰島素泵皮下注射的血糖平穩(wěn)，療效確切有關(guān)。

胰島β細(xì)胞功能障礙是GDM發(fā)病的重要因素，Irisin是一種新的運動誘導(dǎo)肌肉因子，能夠改善飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗、葡萄糖耐量及胰島β細(xì)胞功能障礙，是GDM的治療的促進因子。Irisin是FNDC5在蛋白水解酶水解下產(chǎn)生的多肽片段，通過誘導(dǎo)白色脂肪棕色化、刺激解偶聯(lián)蛋白1表達(dá)來增加氧耗和能耗，從而減輕體重，促進糖尿病病情改善[19]。本研究中，兩組患者治療后Irisin水平升高，且觀察組治療后Irisin水平高于對照組，表明胰島素聯(lián)合二甲雙胍能夠有效提高GDM患者血清Irisin水平，從而改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙。據(jù)報道[20]，2型糖尿病患者血清Irisin水平與2 h FPG獨立相關(guān)，提示2 h FPG水平改善的同時，Irisin水平改善，而本研究中兩組患者2 h FPG水平改善，且觀察組治療后2 h FPG水平更低，故Irisin水平更高，療效更好。

總之，二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射治療妊娠期糖尿病患者療效確切，能夠有效控制血糖、改善血糖相關(guān)指標(biāo)，產(chǎn)婦和新生兒并發(fā)癥發(fā)生率低，并能降低血清YKL-40水平，升高Irisin水平，對于妊娠期糖尿病患者治療具有重要價值。但是，由于YKL-40、Irisin是新型GDM相關(guān)性因子，故二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射治療改善二者水平的分子學(xué)機制以及二者之間的相關(guān)性均有待于進一步研究。