熱射病中腎損傷的發(fā)病機(jī)制及液體管理

林育芳　張艷寧

[摘要] 熱射病是由于暴露在高溫高濕環(huán)境中導(dǎo)致機(jī)體核心溫度迅速升高，超過40℃，伴有皮膚灼熱，意識(shí)障礙等多器官系統(tǒng)損傷的嚴(yán)重臨床綜合征。熱射病可致腎臟損傷，其可能的機(jī)制有電解質(zhì)紊亂與氧化應(yīng)激損傷、高溫的毒性作用、凝血功能障礙、橫紋肌溶解綜合征及內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征。熱射病治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)為液體復(fù)蘇，然而由于熱射病液體管理仍未統(tǒng)一，其規(guī)范化的治療仍有待完善。本文就熱射病腎損傷的機(jī)制及液體管理進(jìn)行綜述，以加深對(duì)熱射病理解，為其防治奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵字] 熱射?。荒I損傷；發(fā)病機(jī)制；液體管理

[中圖分類號(hào)] R316 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）24-0164-05

Pathogenesis and fluid management of renal injury in heat stroke

LIN Yufang ZHANG Yanning

China Medical University，Shenyang 110122， China

[Abstract] Heat stroke is caused by the rapid increase of core body temperature， exceeding 40°C， due to exposure to high temperature and high humidity. It is a severe clinical syndrome with multiple organ system damages such as skin burning， disturbance of consciousness， etc. Heat stroke can cause renal damage. The possible mechanisms are electrolyte disturbance and oxidative stress injury， high-temperature toxicity， coagulation dysfunction， rhabdomyolysis syndrome， endotoxemia and systemic inflammatory response syndrome. An important part of heat stroke treatment is fluid resuscitation. However， due to the fact that the fluid management for heat stroke is yet not integrated， its standardized treatment still needs to be improved. In this paper， the mechanism of the renal damage caused by heat stroke and the fluid management are reviewed， in order to deepen the understanding of heat stroke and lay a foundation for its prevention and treatment.

[Key words] Heat stroke；Renal injury；Pathogenesis；Fluid management

熱射病即重癥中暑，是由于暴露在高溫高濕環(huán)境中導(dǎo)致機(jī)體核心溫度迅速升高，超過40℃，伴有皮膚灼熱，意識(shí)障礙（如譫妄、驚厥、昏迷）等多器官系統(tǒng)損傷的嚴(yán)重臨床綜合征[1]。熱射病臨床上分為經(jīng)典型熱射病和勞力型熱射病。前者多發(fā)生在老年人及體弱或伴發(fā)有其他疾病者，一般為逐漸起病，前驅(qū)癥狀不明顯，后出現(xiàn)神志模糊、譫妄、昏迷等，或有大小便失禁，體溫可高達(dá)40℃～42℃，可有心衰、腎衰等表現(xiàn)[1]。后者多發(fā)生于年輕健康人群，如運(yùn)動(dòng)員、軍人、學(xué)生等[2]，可以導(dǎo)致多器官功能障礙，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損、凝血功能障礙、肝損害、腎損害、呼吸功能不全、急性胃腸功能損害、心血管功能不全及橫紋肌溶解等，其典型表現(xiàn)為高熱、無(wú)汗、昏迷，多伴有嚴(yán)重的橫紋肌溶解，故急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、急性肝損害、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）出現(xiàn)早，并且變化快，病死率極高[1]。如未及時(shí)治療，在犬類中的死亡率為50%～56%[3]，在人群中死亡率可高達(dá)80%[4]。與上個(gè)世紀(jì)相比，全球平均溫度上升了約0.8℃～0.9℃，熱射病的發(fā)病率也有顯著的升高，對(duì)人類的健康造成了一定影響[5]。近年我國(guó)對(duì)于熱射病的研究逐年增加[6]，對(duì)該病的診斷、治療有了整體的改進(jìn)，然而對(duì)熱射病腎損害的機(jī)制尚不完全了解，且發(fā)生腎損害后部分患者發(fā)生慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的概率增加[7]，嚴(yán)重者需要替代治療，因此腎損傷的防治尤為重要。本文就熱射病腎損傷的機(jī)制及液體管理進(jìn)行綜述，加深對(duì)熱射病的理解，為其防治奠定基礎(chǔ)。

2 發(fā)病機(jī)制

本文著重于腎臟損傷方面進(jìn)行闡述，其發(fā)病機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面：

2.1 電解質(zhì)紊亂與氧化應(yīng)激損傷

研究顯示熱射病患者住院期間最常見的離子紊亂為低鉀（71.2%）、低磷（59.1%）、低鈉（53.0%）、低鈣（51.5%）及低鎂（34.9%），其中經(jīng)由腎臟丟失的離子：鉀占54.2%，磷占86.7%，鈉占64.7%，鎂占83.3%[8]。電解質(zhì)紊亂進(jìn)一步導(dǎo)致小管上皮細(xì)胞ATP泵障礙，細(xì)胞內(nèi)外離子紊亂，使細(xì)胞膜通透性增加，造成腎小管上皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)毒性代謝物累積，從而加重小管上皮細(xì)胞的凋亡，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷[9，10]。

2.2 高溫的毒性作用

高溫可引起體內(nèi)溫度升高，從而引起腎小管上皮細(xì)胞損傷。其可能的機(jī)制：1）抑制DNA的合成和翻譯，阻礙RNA的剪切和翻譯。2）使細(xì)胞周期停滯。3）通過溶酶體和蛋白降解途徑增加細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解，使蛋白交聯(lián)，導(dǎo)致蛋白變性。4）細(xì)胞骨架功能障礙[11]。

2.3 凝血功能障礙

熱射病患者常有血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及DIC[12]，有研究觀察到熱射病動(dòng)物模型中存在內(nèi)源性凝血途徑被激活[13]、內(nèi)皮素和血管舒張因子、前列腺素2（prosta-glandin 2，PG2）、一氧化氮代謝物（nitric oxide metabolites，NO_x）升高[14]及低血容量等現(xiàn)象，這些因素共同作用造成凝血功能障礙，促使腎臟微血管血栓形成，使腎臟灌注不足[15]，從而加劇了腎臟損害。

2.4 橫紋肌溶解綜合征

勞力型熱射病，尤其是高強(qiáng)度體育鍛煉的患者，橫紋肌溶解綜合征并不少見。其造成腎臟損害的可能機(jī)制：1）橫紋肌溶解后肌紅蛋白釋放入血，從腎臟過濾時(shí)肌紅蛋白尿阻塞腎小管，導(dǎo)致急性腎小管損傷；2）橫紋肌溶解綜合征患者中多有腎血管的收縮，加重腎臟缺血；3）肌紅蛋白的直接毒性會(huì)對(duì)腎臟造成一定損害[16，17]。

2.5 內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征

熱射病如病情不及時(shí)控制，可迅速發(fā)展為多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[2]，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與熱損傷、過度炎癥反應(yīng)、內(nèi)毒素血癥、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凝血功能障礙等有關(guān)[18]。其中內(nèi)毒素血癥在熱射病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[19]。Moseley等提出熱射病假說，在熱應(yīng)激下，由于表皮血管擴(kuò)張、內(nèi)臟血管收縮及高熱、氧化損傷、缺氧等增加腸道黏膜上皮通透性，使內(nèi)毒素進(jìn)入門脈循環(huán)，促進(jìn)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的激活，造成全身炎癥反應(yīng)綜合征的爆發(fā)和局部組織細(xì)胞損傷[20-22]。

3 液體管理

熱射病治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)為液體復(fù)蘇，然而由于熱射病的血流動(dòng)力學(xué)的研究及液體管理仍未完善，目前很少關(guān)于液體復(fù)蘇方面的報(bào)道[23]，熱射病的液體管理仍存在很多爭(zhēng)議，包括液體復(fù)蘇的時(shí)機(jī)、類型、復(fù)蘇液的類型、液量、頻率觀察的終點(diǎn)指標(biāo)等。本文擬從靜脈補(bǔ)液及腎臟替代治療這兩個(gè)方面闡述熱射病的液體管理。

3.1 靜脈補(bǔ)液

3.1.1 補(bǔ)液的時(shí)機(jī) Hongjun K等[24]提出應(yīng)該根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)的不同階段分別給予不同的補(bǔ)液方式。他們對(duì)中國(guó)熱射病患者的液體復(fù)蘇進(jìn)行了研究（47例），將復(fù)蘇的階段分為6 h、48 h和96 h，他們認(rèn)為這三個(gè)階段的液體復(fù)蘇應(yīng)該有所區(qū)別：在第一個(gè)階段，高溫使患者體內(nèi)丟失了一定量的液體，他們的血液濃縮，因此需要大量的晶體和膠體液，此時(shí)血液制品的輸入應(yīng)盡可能少；在第二個(gè)階段，血流動(dòng)力學(xué)趨于穩(wěn)定，但由于高溫所致的器官功能損害仍在繼續(xù)，所以仍然需要足量的液體保證組織灌注；第三個(gè)階段，血流動(dòng)力學(xué)顯著改善，復(fù)蘇液量可較前減少，然而一些患者伴有MODS或逐漸加重的DIC需要輸入較前更多的血液制品。另外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中小鼠在熱射病發(fā)生時(shí)出現(xiàn)低血糖，4 d后血糖升高[25]，這提示我們可能需要根據(jù)不同時(shí)機(jī)補(bǔ)液，及時(shí)且有針對(duì)性地選擇合適的補(bǔ)液類型。最佳的管理包括階段指導(dǎo)性的液體復(fù)蘇、液體平衡的管理及合適的液體清除比例[26]。

3.1.2 補(bǔ)液的類型 復(fù)蘇液的選擇中目前普遍認(rèn)為晶體液優(yōu)于膠體液，過度的膠體液復(fù)蘇導(dǎo)致DIC[27]。熱射病患者常發(fā)生急性腎損傷，2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）急性腎損傷的臨床實(shí)踐指南中不建議使用膠體液作為AKI的液體復(fù)蘇治療，羥乙基淀粉可增加AKI風(fēng)險(xiǎn)，在某些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，羥乙基淀粉引起凝血異常，導(dǎo)致滲透性腎病的發(fā)生[28]。然而Liu CC在2009年一項(xiàng)關(guān)于小鼠熱射病的補(bǔ)液實(shí)驗(yàn)中，采用五種不同的靜脈補(bǔ)液方式，分別為空白對(duì)照組、生理鹽水組、6%羥乙基淀粉組、7.2% 氯化鈉組和6%高羥乙基淀粉組，比較各組小鼠生存時(shí)間，高羥乙基淀粉組最長(zhǎng)，其次為生理鹽水，因此認(rèn)為高羥乙基淀粉的液體復(fù)蘇效果更佳[29]。但該實(shí)驗(yàn)中樣本數(shù)量較小，可能存在一定的偏倚。Hemmelgarn C等[27]建議在低血容量、低血壓時(shí)使用膠體液，可重復(fù)補(bǔ)液，但超過20 mL/（kg·d）時(shí)需謹(jǐn)慎。同時(shí)建議低血容量時(shí)使用晶體液，補(bǔ)液時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血液負(fù)荷情況，且在低血糖時(shí)可于晶體液中加入高滲糖（50%葡萄糖或25%葡萄糖）進(jìn)行補(bǔ)液。晶體液和膠體液的選擇可能需要根據(jù)患者的一般情況、基礎(chǔ)疾病、年齡及是否合并多臟器功能障礙、休克等綜合決定。但在熱射病患者中，是否晶體液優(yōu)于膠體液，仍有待相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.1.3 補(bǔ)液的劑量 熱射病患者體內(nèi)是液體狀況仍無(wú)法統(tǒng)一評(píng)估。1991年關(guān)于熱射病液體復(fù)蘇的最大研究中[30]，納入了34例患者（男27例，女7例），入院時(shí)的平均溫度為42.1℃（40.6℃～44℃），平均年齡為55歲，所有患者均監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。其中12例患者中心靜脈壓低于正常，6例患者中心靜脈壓升高，液體復(fù)蘇中平均的晶體使用量為1060 mL（500～2500 mL），只有2例患者使用了超過了2 L的液量，最后沒有患者發(fā)生肺水腫，作者因此認(rèn)為熱射病患者不全是液體缺乏，并建議在初始的液體復(fù)蘇中使用少于1 L的液體?？赡苊總€(gè)患者的年齡、性別、基礎(chǔ)病、熱射病發(fā)生后就診的時(shí)機(jī)、嚴(yán)重程度不一，這些造成無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估患者的容量負(fù)荷狀況，但該研究主要針對(duì)經(jīng)典型熱射病患者而言，對(duì)勞力型熱射病尚無(wú)相關(guān)研究，可能存在一定的局限性。積極的液體復(fù)蘇在熱射病患者是否獲益，尤其是不伴有橫紋肌溶解或低灌注的患者中仍不清楚[23]。目前許多研究表明積極的液體復(fù)蘇并不能改善熱射病患者的預(yù)后，過度的液體復(fù)蘇所致的液體潴留和組織水腫將加重原有的器官功能障礙，尤其是對(duì)于AKI患者[26]。積極的液體復(fù)蘇被認(rèn)為弊大于利，然而液體復(fù)蘇中的合適補(bǔ)液劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 腎臟替代治療

熱射病患者，尤其是伴有MODS的患者，多有體內(nèi)炎癥激活、水電解質(zhì)紊亂及內(nèi)毒素血癥等[8，19，20]，腎臟替代治療作為減少炎癥反應(yīng)，清除毒性代謝產(chǎn)物，糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂及保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的有效治療方式在臨床上應(yīng)用廣泛[31]，其在熱射病患者的液體復(fù)蘇治療中被認(rèn)為有效[26]。

Chen GM等[32]的一項(xiàng)回顧性研究中[33例，連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）組15例，傳統(tǒng)治療組18例]，CRRT組患者在入院3～25 h后在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合CRRT治療，傳統(tǒng)治療組采用物理降溫、抗炎、抗感染、護(hù)肝、抗休克、糾正水電解質(zhì)紊亂等支持治療，對(duì)比兩組的體溫恢復(fù)正常時(shí)間，酸中毒的糾正速度，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的下降速度，血小板的升高速度和急性生理學(xué)與慢性健康評(píng)估Ⅱ評(píng)分這幾項(xiàng)指標(biāo)，CRRT組均優(yōu)于傳統(tǒng)治療組。表明在傳統(tǒng)的熱射病治療之上聯(lián)合CRRT[方式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（Continuous Veno-Venous Hemofiltration，CVVH）]可增加生存率，使血酐和器官功能更快恢復(fù)。然而該研究為回顧性研究，且2004年后才開始實(shí)行CRRT治療，故傳統(tǒng)治療組的患者均來源于2004年以前，兩者時(shí)間相隔甚遠(yuǎn)，其時(shí)間及醫(yī)療技術(shù)的差異可能造成一定的偏倚。

Zhou F等[33]對(duì)16個(gè)熱射病實(shí)行CVVH的患者進(jìn)行了回顧性研究，所有的患者使用CVVH治療96 h以上，開始時(shí)透析液溫度為25℃和30℃，持續(xù)時(shí)間為2～2.5 h，隨后調(diào)整透析液溫度為36℃。在此過程中，血尿酸、肌酐、肌紅蛋白、肌酶均有所下降，他們因此認(rèn)為CVVH在治療熱射病患者中是安全可行。適度地降低透析液的溫度可能有助于對(duì)減輕病情。

一項(xiàng)關(guān)于熱射病的臨床療效分析的研究[34]中對(duì)7例熱射病合并 MODS的患者的臨床表現(xiàn)與救治經(jīng)過進(jìn)行分析，入院時(shí)患者均處于昏睡狀態(tài)，其體溫高、心率快、呼吸急促，均有急性腎損傷、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、乳酸酸中毒，并合并有肝功能損害和凝血時(shí)間延長(zhǎng)，其中2例患者合并橫紋肌溶解，血和尿肌紅蛋白明顯升高，血清肌鈣蛋白T和肌酶顯著升高，在接受連續(xù)性靜脈-靜脈高容量血液濾過（continuous veno-venous hypervolemic hemofiltration，CVVHVHF）治療后血、尿肌紅蛋白、肌酶、肝腎功能等各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。早期CVVHVHF治療組5例，3例痊愈，1例治療好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)院，另1例治療24 h后因家屬放棄治療死亡；晚期CVVHVHF治療組2例，1例恢復(fù)慢（住院28d后），另1例治療無(wú)效死亡，因此伴多器官功能障礙的熱射病患者早期行CVVHVHF治療可加快康復(fù)。與此同時(shí)，腎臟替代治療的安全性亦需引起我們的重視，一項(xiàng)關(guān)于熱射病患者CRRT治療效果的回顧性分析中[32]報(bào)道了一例16歲女性患者入院時(shí)體溫高達(dá)40℃，伴有MODS和DIC，在CRRT治療后的24 h內(nèi)發(fā)生心臟驟停，雖經(jīng)過復(fù)蘇搶救患者的器官功能有所恢復(fù)，但遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙（智力下降，肢體活動(dòng)障礙）。在合并有MODS、DIC及有心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)病的患者中，需關(guān)注CRRT治療的安全性。

現(xiàn)針對(duì)熱射病患者仍沒有的規(guī)范統(tǒng)一的腎臟替代方案，替代治療的如何選擇、開始時(shí)機(jī)、透析時(shí)長(zhǎng)、頻率，及針對(duì)熱射病的透析液的溫度調(diào)整是否能使患者獲益，及透析的安全性等仍有待完善。

4 小結(jié)

隨著全球氣候變暖，熱射病的發(fā)生率也在不斷升高。熱射病可造成多器官功能受損，有較高的致死率。熱射病的病理機(jī)制及規(guī)范化的治療仍有待進(jìn)一步完善。熱射病患者在入院后多有急性腎損傷，主要是急性腎小管損傷，其機(jī)制包括電解質(zhì)紊亂、高溫的毒性作用、凝血功能障礙、氧化應(yīng)激損傷、肌紅蛋白的作用及內(nèi)毒素血癥等。然而熱射病的發(fā)生發(fā)展是多因素作用的結(jié)果，對(duì)于熱射病的研究，目前仍需要分子生物、基因?qū)用娴母钊胙芯俊?/p>

熱射病的液體管理仍沒有統(tǒng)一的規(guī)范。在靜脈補(bǔ)液方面，兩種類型的熱射病對(duì)應(yīng)患者不同的生理狀況，且發(fā)生熱射病的患者體內(nèi)并不全是液體負(fù)荷過重[30]，靜脈補(bǔ)液的時(shí)機(jī)、頻率、液量、復(fù)蘇液的選擇及是否根據(jù)不同階段合理地輸血等，仍有待相關(guān)研究完善。在腎臟替代治療方面，均認(rèn)為CRRT能夠使患者獲益[26，32，34]，然而CRRT的方式多種多樣，選擇何種能夠更好地改善患者的癥狀及預(yù)后，透析開始的時(shí)機(jī)、透析的時(shí)間及頻率、透析液的選擇等均無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)腎臟替代治療的安全性亦需要引起我們的重視。目前關(guān)于熱射病的腎臟替代治療，多是回顧性的研究，仍需大樣本的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及多中心的隨機(jī)對(duì)照研究等進(jìn)一步完善。

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（收稿日期：2018-03-21）