枸櫞酸咖啡因治療胎齡28～32周早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床觀察

陳炎

【摘要】 目的：探究枸櫞酸咖啡因治療胎齡28～32周早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）的臨床療效。

方法：選取2015年11月-2017年11月本院收治的65例早產(chǎn)兒。按照治療方案不同將其分為對照組

32例和觀察組33例。對照組使用枸櫞酸咖啡因常規(guī)劑量，觀察組使用枸櫞酸咖啡因高劑量。比較兩組心率、血壓、呼吸暫停次數(shù)、用氧時間、住院時間及并發(fā)癥情況。結(jié)果：觀察組治療后的呼吸暫停次數(shù)、用氧時間及住院時間分別為（1.0±0.2）次/d、（4.2±1.3）d及（28.6±2.8）d，均低于對照組的（1.5±0.3）次/d、（6.3±1.2）d及（35.6±3.2）d，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組治療后的心率、平均收縮壓、平均舒張壓分別為（128.57±10.33）次/min、（64.22±5.24）mm Hg及（45.27±2.95）mm Hg，明顯高于對照組的（120.83±10.16）次/min、（61.13±4.15）mm Hg及（42.15±2.71）mm Hg，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：枸櫞酸咖啡因治療胎齡28～32周AOP的臨床療效顯著，可有效減少早產(chǎn)兒的呼吸暫停次數(shù)、用氧時間及住院時間，但患兒的心率加快，血壓有所升高，并發(fā)癥發(fā)生率未發(fā)生明顯變化。

【關(guān)鍵詞】 早產(chǎn)兒； 呼吸暫停； 枸櫞酸咖啡因

Clinical Observation of Caffeine Citrate in Treatment of Apnea of Prematurity with Gestational Age of 28-32 Weeks/CHEN Yan.//Medical Innovation of China，2018，15（27）：116-120

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy of Caffeine Citrate in treatment of apnea of prematurity（AOP） with gestational age of 28-32 weeks.Method：A total of 65 premature infants admitted to our hospital from November 2015 to November 2017 were selected.According to different treatment regimens，they were divided into 32 cases of control group and 33 cases of observation group.The control group was given Caffeine Citrate regular dose，while observation group was given high dose Caffeine Citrate.The heart rate，blood pressure，apnea frequency，oxygen consumption time，hospitalization time and complications between two groups were compared.Result：After treatment，the apnea frequency，oxygen consumption time and hospitalization time in observation group were（1.0±0.2）times/d，（4.2±1.3） d and（28.6±2.8）d，were lower than（1.5±0.3）times/d，（6.3±1.2）d，（35.6±3.2）d in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the heart rate，mean systolic blood pressure and mean diastolic blood pressure of observation group were（128.57±4.2）times/min，（64.22 ±5.24）mm Hg and（45.27±2.95） mm Hg，were significantly higher than（120.83±10.16）times/min，（61.13 ±4.15） mm Hg and （42.15±2.71） mm Hg in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of complications in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Caffeine Citrate in treatment of AOP with gestational age of 28-32 weeks is significant，it can effectively reduce the number of apnea，oxygen time and time of hospitalization in premature infants，but the heart rate of the children is quicker，the blood pressure is rised，and the incidence of complications has not changed obviously.

【Key words】 Preterm infants； Apnea； Caffeine Citrate

First-authors address：Xinyi Maternal and Child Health Care Hospital，Xinyi 525300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.27.031

早產(chǎn)兒主要指出生時胎齡不足37周、出生體重不超過2 500 g、身長不足47 cm的活產(chǎn)嬰兒[1]。早產(chǎn)兒的呼吸中樞發(fā)育不完善，呼吸淺快且不規(guī)則，甚至出現(xiàn)呼吸暫停現(xiàn)象[2]。早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）指胎齡<37周的早產(chǎn)兒呼吸停止時間超過20 s，或呼吸停止不足20 s但伴有經(jīng)皮氧飽和度下降（SpO2≤85%且持續(xù)時間≥4 s）和/或心動過緩（心率≤100次/min且時間持續(xù)≥4 s）[3]。胎齡越小呼吸暫停發(fā)生的概率越高，且通常發(fā)生于剛出生的幾天。如不及時發(fā)現(xiàn)病情和處理，很可能導致早產(chǎn)兒腦缺氧損傷，甚至發(fā)生猝死[4]。有研究表明，甲基黃嘌呤類藥物可有效改善AOP問題，而枸櫞酸咖啡因就屬于該類藥物的一種，近幾年逐漸應(yīng)用于臨床，但具體用藥劑量并未達成共識，且用藥后產(chǎn)生的副作用尚不完全清楚[5]。為了改善早產(chǎn)兒的呼吸暫停問題，提高存活率，降低不良并發(fā)癥發(fā)生率，特選取本院新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）收治的

65例28～32周早產(chǎn)兒，進一步探究枸櫞酸咖啡因治療AOP的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月-2017年11月本院NICU收治的65例早產(chǎn)兒為研究對象。納入標準：臨床癥狀符合原發(fā)呼吸暫停診斷[6]（呼吸停止時間≥20 s，發(fā)紺，心跳過慢，SpO2下降）；胎齡28～32周，臨床資料完整，且能配合本研究。排除標準：患有嚴重心腦血管腎等重大臟器或系統(tǒng)疾病者或先天性嚴重缺陷者；無法配合完成研究者。按照治療方案不同將其分為對照組32例和觀察組33例。此次研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會研究后一致的批準，研究實施后，家屬對研究方法、目的均明確了解，并簽署了知情同意書。醫(yī)院所有臨床資料均保密處理，患者隱私得到充分保證。

1.2 方法 將早產(chǎn)兒放置嬰兒暖箱中，室內(nèi)備有空調(diào)、空氣消毒凈化裝置，室內(nèi)溫度保持在26～28℃，相對濕度在55%～65%。為維持早產(chǎn)兒有效呼吸，仰臥時可在肩下放置小軟枕，以保證呼吸道通暢。出現(xiàn)呼吸暫停時，應(yīng)通過拍打其足底、托背、放置水囊床墊等方式幫助恢復有效的自主呼吸，若不見效，則給予枸櫞酸咖啡因治療，同時輔以機械正壓通氣，維持早產(chǎn)兒的正常SpO2。本研究中枸櫞酸咖啡因（生產(chǎn)廠家：Chiesi意大利凱西制藥公司，批準文號：進口藥品注冊證號H20130109，準許證號TPI20130301）的使用劑量和方法如下：（1）對照組使用常規(guī)劑量枸櫞酸咖啡因：給予緩慢靜脈注射，初始劑量為20 mg/kg，24 h后給予劑量為5 mg/kg，1次/d。至無呼吸暫停1周后停用。（2）觀察組使用高劑量枸櫞酸咖啡因：給予緩慢靜脈注射，初始劑量為20 mg/kg，24 h后給予劑量為10 mg/kg，1次/d。至無呼吸暫停1周后停用。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組治療前后的心率和血壓（平均收縮壓和平均舒張壓）。用藥期間，早產(chǎn)兒一般會出現(xiàn)心跳過速、血壓升高現(xiàn)象。心跳過速指熟睡或者平靜時心率超過160次/min并且持續(xù)時間24 h以上；血壓升高指熟睡或者平靜時平均壓大于正常值，足月新生兒正常血壓70/50 mm Hg；而早產(chǎn)兒的血壓，參考平均動脈壓不低于糾正胎齡。（2）比較兩組治療前后的呼吸暫停次數(shù)、用氧時間及住院時間。（3）比較兩組并發(fā)癥情況，包括支氣管發(fā)育不良（BPD）：早產(chǎn)兒需要依賴吸氧（>21%）時間超過28 d的情況，如胎齡小于32周，則糾正胎齡36周時需吸氧或機械輔助通氣；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）：主要由有經(jīng)驗的眼科醫(yī)生根據(jù)眼底數(shù)碼相機（RetCam）檢查判斷；新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）：主要臨床判斷標準有便血、腹脹、嗜睡、呼吸暫停、肌張力下降及放射學診斷腸壁積氣等。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男20例，女12例；胎齡28～32周，平均（30.36±1.57）周。觀察組男18例，女15例；胎齡28～32周，平均（31.72±1.28）周。兩組患兒胎齡、性別等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組心率和血壓情況比較 治療前，兩組心率、平均收縮壓及平均舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組心率、平均收縮壓及平均舒張壓均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組呼吸暫停次數(shù)、用氧時間及住院時間比較 兩組治療前呼吸暫停次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組治療后呼吸暫停次數(shù)、用氧時間及住院時間均少于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組并發(fā)癥情況比較 兩組BPD、ROP及NEC的發(fā)生率及總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

臨床上將胎齡不足37周的活產(chǎn)嬰兒稱為早產(chǎn)兒。由于早產(chǎn)兒各系統(tǒng)功能均不完善，易出現(xiàn)體溫改變、呼吸暫停、感染或出血等。胎齡越小，體重越低，患病率及死亡率越高。其中呼吸暫停問題較為嚴重，較長時間的呼吸暫停或頻繁的呼吸暫停會嚴重損傷早產(chǎn)兒的大腦，大腦缺氧會引起多種后遺癥[7]。臨床上除了常用的拍打足底、托背、機械正壓通氣等物理方法外，利用藥物來治療和控制AOP也逐漸得到關(guān)注[8]。我國現(xiàn)行的臨床治療藥物主要為甲基黃嘌呤類藥物，如枸櫞酸咖啡因，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，對呼吸中樞和大腦皮層等有刺激和興奮作用[9]。有研究表明，應(yīng)用咖啡因聯(lián)合表面活性物質(zhì)預防性治療能提高肺表面張力及肺功能[10]。目前情況來看，枸櫞酸咖啡因使用方便，靜脈注射和口服均可，且由于其半衰期長，可減少使用頻次[11]。甲基黃嘌呤類藥物對腺苷受體起抑制劑作用，國外有關(guān)試驗研究表明，腺苷能有效保護腦ATP水平并能保護腦細胞，因此使用甲基黃嘌呤類藥物，有可能造成對腦神經(jīng)潛在的危害[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組早產(chǎn)兒通過高劑量枸櫞酸咖啡因治療后與對照組比較，呼吸暫停次數(shù)明顯降低，用氧時間明顯減少，同時也縮短了住院治療時間，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但高劑量的枸櫞酸咖啡因會引起早產(chǎn)兒心率加快，血壓升高，本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組心率、平均收縮壓及平均舒張壓均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。有研究表明，高劑量的咖啡因可在2 h內(nèi)對早產(chǎn)兒的大腦和腸動脈血流速度降低20%，其作用機制主要跟血管收縮有關(guān)，然而血管收縮將加大NEC的發(fā)病率[14-15]。兩組早產(chǎn)兒的并發(fā)癥主要包括BPD、ROP及NEC。其中，BPD主要指出生超過28 d仍需依賴氧的新生兒，如小于32周，則糾正胎齡36周時仍需依賴氧或輔助通氣，導致其發(fā)病的原因很多，如早產(chǎn)、感染、營養(yǎng)及氧中毒等，其本質(zhì)是受環(huán)境等影響導致患兒肺組織發(fā)生異常[16]。兩組BPD發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），藥物機制可能是枸櫞酸咖啡因刺激患兒呼吸系統(tǒng)，使呼吸中樞驅(qū)動加強，促進膈肌活動和支氣管的擴張，進而改善患兒肺部功能，降低BPD的發(fā)生[17]。ROP指未成熟的視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常，其主要發(fā)病原因是局部視網(wǎng)膜缺氧，產(chǎn)生炎癥[18]。相關(guān)研究表明，不正確的給氧方式是引發(fā)ROP甚至導致失明的主要原因[17]。本研究中不同劑量的咖啡因治療，觀察組出現(xiàn)3例ROP，對照組出現(xiàn)2例，比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。NEC是新生兒群體中較為常見的并發(fā)癥，致死率較高，其發(fā)病原因和機理尚未清楚。多數(shù)學者認為早產(chǎn)兒腸胃發(fā)育不完善，特別是腸道慢性缺氧，且易受到病菌的侵襲[19]。腸黏膜受損是NEC病理改變的開端，當黏膜的完整性不存在后，病菌會侵入到腸壁，導致壞死和炎癥[20]。本研究中，觀察組NEC發(fā)生率18.18%略高于對照組的9.38%，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。可能是高劑量的咖啡因使用，增加了NEC的發(fā)病率。由于研究數(shù)據(jù)有限，尚不能下定論?？傮w研究結(jié)果表明：針對早產(chǎn)兒，大劑量咖啡因治療不會增加臨床上或神經(jīng)系統(tǒng)的不良預后風險。AOP問題會隨著月齡增加和藥物治療而得到有效改善，直到其呼吸系統(tǒng)恢復正常功能[21]。

綜上所述，對胎齡28～32周AOP使用枸櫞酸咖啡因治療，臨床治療效果明顯，呼吸暫停次數(shù)顯著降低，配合供氧的時間也明顯減少，同時縮短了住院治療時間。副作用會導致患兒心跳過速，血壓值相對升高，對于并發(fā)癥有待進一步探究。

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（收稿日期：2018-05-08） （本文編輯：董悅）