血清sTg和TgAb水平監(jiān)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌患者低劑量碘-131療效的研究*

何凱驊，章 斌，陳志強(qiáng)，何 楊，桑士標(biāo)

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇蘇州 215006；2.江蘇省血液研究所，江蘇蘇州 215006)

甲狀腺癌目前位居美國(guó)女性常見惡性腫瘤的第五位[1]，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)。臨床診斷主要靠病史、臨床表現(xiàn)、B超、細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNA)、術(shù)中快速冰凍切片和手術(shù)后常規(guī)病理檢查等進(jìn)行診斷。目前DTC治療方案為三步法，首先手術(shù)治療，若頸部有腫大淋巴結(jié)和(或)穿刺證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)行淋巴結(jié)分區(qū)清掃；然后根據(jù)病情選擇是否需要進(jìn)行碘-131 (iodine-131，131I) 治療；最終需要進(jìn)行口服左旋甲狀腺素的促甲狀腺素抑制治療。

而甲狀腺全切術(shù)后，行131I治療的指征為：①腺外擴(kuò)散；②原發(fā)瘤>4 cm；③術(shù)后6～12周行血清刺激性甲狀腺球蛋白(stimulated thyroglobulin，sTg)值測(cè)定，如術(shù)后血清sTg值>5～10 ng/ml，就需要治療。清除殘留甲狀腺組織(清甲)治療中，131I劑量為1.11～3.70GBq，而對(duì)中低危患者進(jìn)行1.11GBq的低劑量清甲，與高劑量治療療效相似且副作用小[2]。本研究通過清甲治療前后監(jiān)測(cè)血清sTg和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin anvibody，TgAb)的水平對(duì)清甲療效的判斷及預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)2017年第二版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)甲狀腺腫瘤指南[1]選取2014年5月～2016年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的甲狀腺乳頭狀癌患者76例，其中男性28例，女性48例，年齡39.10±11.95歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 采用羅氏Roche cobas e601電化學(xué)發(fā)光儀對(duì)促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)及甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody，TgAb)等血清指標(biāo)測(cè)定；采用西門子SPECT/CT顯像儀做131I全身顯像及頸部斷層顯像。

1.3 方法

1.3.1 甲狀腺乳頭狀癌的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)2014版131I治療分化型甲狀腺癌指南將甲狀腺乳頭狀癌的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分為三層：低危，中危，高危。

1.3.2 甲狀腺乳頭狀癌的診治過程[3，4]：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為中低危的患者，術(shù)后4周待手術(shù)切口基本愈合后，停3～4周左旋甲狀腺素，檢測(cè)血清指標(biāo)FT3，F(xiàn)T4，TSH，sTg，TgAb，生化全套、血細(xì)胞檢測(cè)等各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯異常且TSH>30 mIU/L，行1.11GBq131I(30 mCi)第一次清甲治療，治療后3～5天行131I全身及頸部斷層顯像。在清甲治療半年后，患者停左旋甲狀腺素3～4周，復(fù)查甲狀腺激素水平、sTg和TgAb，對(duì)sTg<1 μg/L的患者行185 MBq (5mCi)131I全身及頸部斷層顯像，對(duì)sTg>1 μg/L的患者行第二次1.11GBq131I清甲治療和顯像。第二次131I清甲治療半年后，患者停左旋甲狀腺素3～4周，復(fù)查甲狀腺激素水平，sTg，TgAb和頸部淋巴結(jié)B超，并行185 MBq(5mCi)131I全身及頸部斷層顯像。

1.3.3 甲狀腺乳頭狀癌患者分組：清甲治療成功的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：131I顯像甲狀腺床無放射性濃聚；或停用左旋甲狀腺素后刺激性Tg<1 μg/L，符合上述條件之一即為成功[5]。根據(jù)清甲治療成功判斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為：第一次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組：第一次清甲治療后顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，經(jīng)穿刺或再手術(shù)證實(shí)；第二次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組：第一次清甲治療后顯像未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，但在第二次清甲治療后，顯像時(shí)發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)穿刺或再手術(shù)證實(shí)。

2 結(jié)果

2.1 低劑量清甲療效分析 兩次治療后共發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者20例 (26.32%，76例患者，2例肺部轉(zhuǎn)移，18例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；清甲成功率合計(jì)為83.93%(47/56)；殘留率合計(jì)為16.07% (9/56)。第一次清甲治療后，顯像發(fā)現(xiàn)10例患者轉(zhuǎn)移(13.16%，10/76，1例肺部轉(zhuǎn)移，9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，患者轉(zhuǎn)院進(jìn)一步治療，不列入清甲療效評(píng)估；第一次清甲成功率為50% (33/66)。第二次清甲治療后，顯像仍發(fā)現(xiàn)10例患者轉(zhuǎn)移(30.30%，10/33，1例肺部轉(zhuǎn)移，9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；第二次清甲成功率為60.87% (14/23)，正常甲狀腺殘留患者比例為39.13% (9/23)。

2.2 sTg和TgAb檢測(cè)結(jié)果 術(shù)后或第一次清甲后出現(xiàn)13人次sTg大于正常上限77 ng/ml，患者均發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。第一次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組sTg-1高于第一次成功組、第二次成功組和正常甲狀腺殘留組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.800，P<0.01)。第二次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組sTg-1高于第一次成功組和第二次成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.800，P<0.05)。第二次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組sTg-2高于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=15.222，P<0.01)。TgAb-1和TgAb-2檢測(cè)結(jié)果各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.784，P=0.540；F=1.591，P=0.202)。第一次清甲成功組sTg-1和sTg-2檢測(cè)結(jié)果間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.985，P=0.332)，見表1。

表1 各組患者sTg(ng/ml)和TgAb(IU/ml)檢測(cè)結(jié)果

注：*：P<0.05，**：P<0.01。

以高于TgAb正常上限為標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)TgAb干擾的患者分別為：第一次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的2例(2/10例)；第一次清甲成功的2例(2/33)；第二次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的1例(1/10例)；第二次清甲成功的2例(2/14例)；正常甲狀腺殘留組3例(3/9例)。合計(jì)清甲成功組8.51% (4/47例)，轉(zhuǎn)移組15.00%(3/20例)，正常甲狀腺殘留組33.33%(3/9例)。

2.3 治療后sTg變化趨勢(shì) 以△sTg/sTg-1(%)值代表sTg降低的幅度，第二次顯像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組△sTg /sTg-1(%)值較其他3組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.393，P<0.05)。治療后sTg升高比例為第一次成功組9.68%(3/31)、第二次成功組8.33%(1/12)、正常甲狀腺殘留組16.67%(1/6)和第二次轉(zhuǎn)移組55.56%(5/9)。

表2 治療后各組患者△sTg和△sTg /sTg-1(%)值

注：*：P<0.05，**：P<0.01；△sTg=sTg2-sTg1。

3 討論

在本研究中，兩次低劑量清甲治療后共發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者20例(26.32%，2例肺部轉(zhuǎn)移，18例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，提示蘇州地區(qū)2014～2016年甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)后，患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例仍較高，甲狀腺切除術(shù)和手術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍仍有待規(guī)范。

由于國(guó)家對(duì)清甲治療出院條件的限制，低劑量治療適合于隔離治療3天的患者。二次清甲治療后，清甲成功率合計(jì)為83.93%(47/56)；殘留率合計(jì)為16.07%(9/56)，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道相似。正常甲狀腺殘留組患者服用左旋甲狀腺素抑制治療后，隨訪一年后無轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。

出現(xiàn)TgAb干擾的患者清甲成功組為8.51%(4/47)，轉(zhuǎn)移組15.00%(3/20)，正常甲狀腺殘留組33.33%(3/9)。提示正常甲狀腺殘留組出現(xiàn)TgAb干擾比例更高，其中機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前的研究主要涉及sTg與轉(zhuǎn)移灶之間的關(guān)系、TgAb 對(duì)清甲療效的影響等，但殘留正常甲狀腺組織能分泌的甲狀腺球蛋白量的研究很少。

甲狀腺全切術(shù)后，尤其是清甲治療后，sTg值是良好的腫瘤標(biāo)志物[5，6]。本研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組sTg值明顯高于無轉(zhuǎn)移組，當(dāng)sTg值高于正常值時(shí)，需要密切觀察，頸部斷層顯像有助于鑒別生理性攝取與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道，全身碘-131掃描發(fā)現(xiàn)有頸部放射性濃聚者均建議行斷層掃描，以排除假陽性干擾并增加發(fā)現(xiàn)攝131I復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶可能[6]。

血清sTg和TgAb水平在判斷低劑量清甲治療后是否存在轉(zhuǎn)移或清甲是否成功有明確的臨床應(yīng)用價(jià)值[7]。