GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS用于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的臨床分析

徐禮江

（佛山市第一人民醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

子宮內(nèi)膜癌（EC）是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其主要以絕經(jīng)前的年輕婦女較為多發(fā)，而且近年來(lái)逐漸呈現(xiàn)出發(fā)病率上升以及年輕化趨勢(shì)，而40以下的患者大約占3%～14%[1]。由于近年來(lái)人們觀念的改變，再加上第一胎生育年齡的推遲，故而有大約80%患有子宮內(nèi)膜癌的患者，還未生育或是仍有生育的計(jì)劃[2]。因此，在EC患者的臨床治療中，雖然筋膜外全子宮切除+腹膜后淋巴結(jié)切除的全面分期手術(shù)為子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，并且能夠取得良好的預(yù)后效果，但由于手術(shù)會(huì)使得患者失去生育能力，因此，對(duì)于渴望保留生育能力的患者而言，并不是最為理想的治療方式。所以，如何在確?；颊呱踩幕A(chǔ)上，盡可能地保留患者生育功能，是當(dāng)前婦科腫瘤及生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。而為探討GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS用于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中的應(yīng)用效果，故對(duì)本院收治的36例愿望保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了對(duì)比分析，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院收治的36例愿望保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析；納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)子宮內(nèi)膜診刮病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌；年齡≤40歲；有強(qiáng)烈的保留生育功能需求；病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌，高中分化；臨床評(píng)估腫瘤局限于子宮內(nèi)膜或淺肌層。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞40歲；子宮深肌層浸潤(rùn)、宮頸侵犯或盆腹腔等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；有治療藥物過(guò)敏及禁忌。按照患者治療方式的不同，將其分為對(duì)照組19例和研究組17例；在對(duì)照組中，患者年齡為22～36歲，平均年齡（27.11±3.28）歲；合并子宮肌瘤2例、合并多卵巢綜合征6例。研究組中，患者年齡為21～37歲，平均年齡（28.16±3.31）歲；合并子宮肌瘤1例、合并多卵巢綜合征4例。兩組患者的基線資料進(jìn)行對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組：給予患者醋酸甲羥孕酮（商品名：倍恩）治療，用藥劑量為500～1000mg/d，治療方式為口服。研究組：給予患者GnRH-a（戈舍瑞林）聯(lián)合LNG-IUS（左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)）治療，其中GnRH-a用藥劑量為3.6mg/28天，即每4周用一次藥，用藥途徑為皮下注射，共6次；而LNG-IUS用藥劑量則為左炔諾孕酮20ug/d，給藥途徑為緩釋至患者宮腔。每治療3個(gè)月為一療程；在開(kāi)始治療后，每3月對(duì)患者進(jìn)行一次宮腔鏡檢查以及子宮內(nèi)膜活檢，以對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于治療后經(jīng)療效評(píng)估為完全緩解后，繼續(xù)鞏固治療1～2個(gè)療程，連續(xù)兩次療效評(píng)估均判定為完全緩解的患者可停藥并接受輔助生殖技術(shù)妊娠或自然受孕；而對(duì)于兩個(gè)療程結(jié)束后，病情仍無(wú)好轉(zhuǎn)的患者，則需要更改治療方式，可結(jié)合治療反應(yīng)并在患者自愿的前提下，更改藥物治療方案或是改為手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)

以治療兩個(gè)療程即6個(gè)月作為臨床療效判定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，對(duì)兩組患者臨床治療效果進(jìn)行對(duì)比；同時(shí)，觀察與比較兩組患者治療期間肝腎功能損害、藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)對(duì)兩組患者治療后妊娠情況進(jìn)行觀察。而臨床療效評(píng)定分為完全緩解（CR,comPlete resPonse）、部分緩解（PR,Partial resPonse）、病情穩(wěn)定（SD,stable disease）與病情進(jìn)展（PD,Progress of disease）四個(gè)等級(jí)；其中CR：治療后患者子宮內(nèi)膜萎縮、間質(zhì)蛻膜化，增生性或癌性病灶消失。PR:存在殘留病灶，但同時(shí)伴有退化或萎縮的子宮內(nèi)膜腺體，亦或是內(nèi)膜病變級(jí)別降低。SD：存在殘留病灶，并且子宮內(nèi)膜未發(fā)生萎縮或退化。PD：組織學(xué)升級(jí)為2級(jí)或3級(jí)，或陰道B超測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度超過(guò)2cm，或MRI提示子宮肌層浸潤(rùn)或子宮外病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，以“”表示計(jì)量資料，百分?jǐn)?shù)表示計(jì)數(shù)資料，并以x2進(jìn)行檢驗(yàn)，以（P＜0.05）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

經(jīng)臨床療效判定結(jié)果顯示：治療后，研究組患者臨床治療總有效率為76.47%，而對(duì)照組患者的臨床治療總有效率則為57.86%，經(jīng)對(duì)比觀察，研究組患者臨床治療總有效率高于對(duì)照組，但組間的對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本次研究病例較少有關(guān)，但兩組患者CR率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n（%）]

2.2 患者治療具體情況分析

兩組患者平均隨訪時(shí)間為62個(gè)月，研究組經(jīng)治療后完全緩解的10例患者中，其中有6例患者有迫切生育需求，2例患者在停藥后半年內(nèi)自然受孕，并且均順利分娩活嬰，研究組妊娠率為33.3%（2/6）；而對(duì)照組治療后完全緩解的4例患者中，4例患者皆有迫切生育需求，有1例患者在停藥后半年內(nèi)自然受孕并順利分娩活嬰，對(duì)照組妊娠率為25.00%（1/4），兩組治療后妊娠率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.08，P=0.78）。研究組完全緩解患者中，有2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為20.00%；而對(duì)照組完全緩解患者中，則有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率25.00%，兩組復(fù)發(fā)率比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.04，P=0.84）。2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者在治療期間均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)；在研究組患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為41.18%（7/17），主要表現(xiàn)為潮熱及陰道點(diǎn)滴出血癥狀，均對(duì)治療不造成影響；而對(duì)照組患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為73.68%（14/19），主要為胃腸道反應(yīng)、皮疹以及水鈉潴留；研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組組間對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.90，P=0.04）。

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌是影響女性身體健康甚至生命安全的生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病人群主要集中于40歲以下的年輕女性，而這部分患者大部分都還未生育或是在二胎政策的鼓勵(lì)下，仍有強(qiáng)烈的生育愿望[4]。所以，在該病的治療中，如何在保證患者生命安全的前提下，保留患者的生育功能，成為了臨床研究的重點(diǎn)。

而臨床對(duì)于本病的治療，是以筋膜外子宮切除+腹膜后淋巴結(jié)切除的全期手術(shù)作為主要的治療手段，通過(guò)手術(shù)治療，能夠有效地將患者病灶清除，達(dá)到良好的治療效果。但手術(shù)治療的最大弊端在于，無(wú)法保留患者的生育功能，因此，這對(duì)于有生育需求的患者而言，并不是最為理想的治療方式。而年輕子宮內(nèi)膜癌患者，其通常為子宮內(nèi)膜樣腺癌，其內(nèi)膜癌病灶通常表現(xiàn)為局灶型，并且處于早期，具有分化好、雌激素與孕激素受體高表達(dá)的特征，因此，對(duì)于孕激素治療具有較高的敏感性，故而使得以孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）和左旋炔諾孕酮-宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（LNG-IUS）為代表的內(nèi)分泌藥物保留生育功能治療成為可能。早在1970年O’Neill就報(bào)道了1例子宮內(nèi)膜癌患者，在接受孕激素治療后成功妊娠并分娩活嬰；而后，關(guān)于孕激素在子宮內(nèi)膜不典型增生和早期子宮內(nèi)膜樣腺癌中的治療報(bào)道越來(lái)越多，研究表明孕激素保守治療早期子宮內(nèi)膜癌是安全有效的[5]。但我國(guó)目前在這方面的研究較少，起步較晚，大多數(shù)多為小樣本或個(gè)案報(bào)告，而對(duì)于GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療的研究更少。因此，本研究就GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行探討，以為推進(jìn)孕激素保留生育功能治療的應(yīng)用步伐。

經(jīng)過(guò)本次研究后結(jié)果顯示，研究組患者臨床治療總有效率（76.47%）與對(duì)照組治療總有效率（57.86%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但研究組患者完全緩解率（58.82%）要高于對(duì)照組患者完全緩解率（21.05%）（P＜0.05），這就表示兩種治療方式在子宮內(nèi)膜癌的治療中，都具有一定的療效，但GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療，患者完全緩解率更高，整體來(lái)說(shuō)，治療效果更好；而兩組完全緩解患者復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而完全緩解且有生育要求的兩組患者，經(jīng)停藥后半年內(nèi)妊娠及分娩情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。當(dāng)前臨床在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中，主要是通過(guò)大劑量高效的孕激素持續(xù)治療作為主要手段，雖然能夠取得一定的治療效果，但其容易給患者帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如胃腸道反應(yīng)、血栓疾病、過(guò)敏以及水鈉潴留等嚴(yán)重不良反應(yīng)，在一定程度上限制了其適應(yīng)癥同時(shí)還降低了患者治療的依從性。在本次研究結(jié)果中，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（41.18%）低于對(duì)照組（73.68%），這一結(jié)果提示，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中，能夠有效避免長(zhǎng)期大劑量口服孕激素治療對(duì)患者造成的副反應(yīng)，這對(duì)于提升患者治療依從性具有積極意義，經(jīng)濟(jì)性更好。綜合以上結(jié)果，對(duì)GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能中的治療機(jī)制進(jìn)行分析。先從LNG-IUS治療機(jī)制分析：首先，其能夠有效降低雌激素受體，同時(shí)對(duì)雌二醇激活酶起到抑制作用，從而使得較強(qiáng)的雌二醇能夠快速向較弱的雌酮轉(zhuǎn)換，以此抑制雌激素作用，達(dá)到改善病變內(nèi)膜萎縮的效果；其次，能夠?qū)σ葝u素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）mRNA表達(dá)起到抑制效果，進(jìn)而抑制其對(duì)子宮內(nèi)膜的促生長(zhǎng)作用，以改善子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化。最后，通過(guò)改善子宮內(nèi)膜下血管壁厚度、減少血流量，從而抑制內(nèi)膜過(guò)度生長(zhǎng)增殖。聯(lián)合GnRH-a協(xié)同治療，其能夠有效抑制雌激素的分泌，同時(shí)對(duì)于子宮內(nèi)膜異常增生亦有良好的抑制效果，并能夠有效縮小宮腔，從而促進(jìn)LNG-IUS局部治療效果的優(yōu)化。所以，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS聯(lián)合治療，為子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療提供了新的方向，尤其是對(duì)于存在孕激素禁忌癥的患者，提供了新的選擇。