替格瑞洛對急診PCI術后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能的影響

楊增芯，鄭若龍，徐卓文，陳新軍

（東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院/江陰市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇江陰 214400）

急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）的病理生理基礎是冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的急性破裂，繼發(fā)血栓形成，從而導致冠狀動脈的急性閉塞。循證醫(yī)學證據(jù)表明，盡早施行有效的再灌注治療，尤其是急診行經(jīng)皮冠脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，是STEMI患者最有效的治療方案[1]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板方案是急診PCI術后的基礎藥物治療。肝臟P450酶的活性在氯吡格雷藥物代謝中具有舉足輕重的地位，CYP2C19基因多態(tài)性導致的P450酶活性的個體差異是致使氯吡格雷不能充分發(fā)揮抗血小板作用的關鍵因素[2]。替格瑞洛是新一代ADP受體拮抗劑，其抗血小板的藥理作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[3]。為探討氯吡格雷抵抗患者急診PCI術后抗凝治療的方法，本研究分析了替格瑞洛對急診PCI術后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2016年4月至2018年4月于江陰市人民醫(yī)院收治且診斷為STEMI的氯吡格雷抵抗患者95例，所有患者在入院后即刻及PCI術后第一天抽血檢測血小板聚集率以判定是否為氯吡格雷抵抗。入選標準：①符合2015年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南中STEMI診斷標準[1]；②心肌梗死發(fā)病至入院在12小時內(nèi)；③所有患者入院后均立即接受急診PCI治療，且在介入治療前均接受300mg阿司匹林和300mg氯吡格雷負荷治療；④氯吡格雷抵抗判定標準[4]：PCI術后第一天測定的血小板聚集率較術前降低＜30%。排除標準：①年齡超過75歲；②造影劑或氯吡格雷過敏；③曾經(jīng)服用替格瑞洛、氯吡格雷或替羅非班等抗血小板藥物；④嚴重的肝腎功能損害；⑤依從性較差。

入選患者隨機分為氯吡格雷組（n=47）和替格瑞洛組（n=48），兩組患者臨床基本情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1：

表1 兩組患者臨床基本情況比較

1.2 干預措施 兩組患者均給予阿司匹林抗血小板、他汀類藥物穩(wěn)定斑塊、低分子肝素抗凝等常規(guī)治療。此外，氯吡格雷組患者在術后第一天使用高維持劑量氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司，75mg/片，國藥準字J20130083）150mg每日一次口服；替格瑞洛組患者術后第一天使用替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，90mg/片，國藥準字J20130020）90mg每日兩次口服，替代氯吡格雷。

1.3 觀察指標 分別于術前，術后1周、1個月、3個月抽血測定所有患者的血小板聚集率、P選擇素表達情況和血栓素A2水平。

1.3.1 血小板聚集率：應用LBY-NJ4四通道血小板聚集儀（北京普利生儀器有限公司），采用二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率測定方法檢測。檢測過程中所有操作流程嚴格按照使用說明書進行，通過富含血小板血漿透光強度變化，由計算機軟件計算獲得血小板聚集率。

1.3.2 P選擇素：采用流式細胞儀檢測血小板P選擇素表達水平的變化，PE-P選擇素抗體由美國Santa Cruz公司提供，所有操作流程嚴格按照流式細胞檢測儀操作說明進行。

1.3.3 血栓塞A2：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。所有的實驗操作嚴格按照相關ELISA試劑盒說明進行，在波長450mm處測定OD值，依據(jù)OD值計算血栓素A2的水平。

1.4 統(tǒng)計分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料用百分比表示。計量資料隨時間變化的比較采用重復測量的方差分析，同一時間點兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05認為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

兩組患者術前血小板聚集率、P選擇素和血栓素A2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與術前比較，氯吡格雷組患者術后1周、1個月、3個月的血小板聚集率均明顯低于術前（P＜0.05），但術后3個月輕度升高；與術前比較，替格瑞洛組患者術后1周、1個月、3個月血小板聚集率均明顯低于術前（P＜0.05），且明顯低于相同時間點氯吡格雷組患者（P＜0.05）。與術前比較，氯吡格雷組患者術后1周、1個月、3個月P選擇素均明顯降低（P＜0.05）；與術前比較，替格瑞洛組患者術后1周、1個月、3個月P選擇素明顯降低（P＜0.05），且明顯低于相同時間點氯吡格雷組患者（P＜0.05）。兩組患者術后1周、術后1月、術后3月血栓素A2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2：

表2 兩組患者血小板聚集率、P選擇素和血栓素A2水平比較（±s）

表2 兩組患者血小板聚集率、P選擇素和血栓素A2水平比較（±s）

與本組術前比較：*P＜0.05。

檢測指標 氯吡格雷組（n=47）替格瑞洛組（n=48） t P血小板聚集率（%）術前 71.57±16.24 72.60±14.35 0.328 0.744術后 1周 48.15±14.43* 39.51±13.66* 2.998 0.004術后1個月 42.90±14.80* 34.97±13.52* 2.728 0.008術后3個月 45.16±13.69* 34.18±12.09* 4.146 0.001 P選擇素術前 39.53±5.62 38.24±5.80 1.101 0.274術后 1周 29.97±3.62* 23.16±3.08* 11.897 0.001術后1個月 28.75±3.55* 21.53±2.80* 8.086 0.001術后3個月 26.72±2.60* 20.18±2.74* 6.061 0.001血栓素A2（ng/ml）術前 58.64±10.02 57.60±11.31 0.474 0.637術后 1周 54.72±9.57 52.39±9.37 1.199 0.234術后1個月 53.83±10.76 50.29±9.95 1.742 0.085術后3個月 51.50±9.85 49.89±9.40 0.815 0.417

3 討論

氯吡格雷抵抗也被稱為“氯吡格雷低反應性”，是指患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷，血小板聚集率不能達到要求的低水平狀態(tài)。氯吡格雷抵抗的根本原因是肝臟CYP2C19基因的多態(tài)性，CYP2C19基因多態(tài)性可直接導致急診PCI術后血栓事件[5]。目前，我國冠心病患者CYP2C19等位基因缺失比例高達60%，該類患者心血管事件的發(fā)生率明顯高于普通患者，因此針對氯吡格雷抵抗患者的篩查和治療工作顯得尤為重要[6]。新型抗血小板藥物替格瑞洛是否能有效抑制氯吡格雷抵抗患者血小板的聚集作用，一直是臨床醫(yī)師關注的焦點。本研究將傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷加倍使用，并與新型抗血小板藥物替格瑞洛的作用進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然兩組患者術后各時間點的血小板聚集率均明顯低于術前，但替格瑞洛組氯吡格雷抵抗患者在3個月的隨訪過程中各時間點血小板聚集率均明顯低于氯吡格雷組患者，說明不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的替格瑞洛在抗血小板聚集方面具有明顯優(yōu)勢。

P選擇素主要表達于血管內(nèi)皮細胞和血小板α顆粒膜上，通過與P選擇素糖蛋白配體相互作用參與血小板的粘附和聚集過程[7]。急性心肌梗死由冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂導致，不穩(wěn)定斑塊破裂后的炎癥反應可引起大量血小板聚集，此時P選擇素不僅介導血小板粘附在血管內(nèi)皮，還參與血小板活化和聚集的過程[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷組、替格瑞洛組患者PCI術后各時間的P選擇表達水平均明顯低于本組術前；并且與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組患者術后各時間點P選擇素的表達水平亦明顯降低。已有的研究也表明，替格瑞洛能夠通過有效抑制ADP受體降低血小板聚集率，并能抑制血小板的活化，從而有效改善氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[9]。血栓素A2是花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，主要參與環(huán)氧合酶-1途徑誘導的血小板聚集過程。本研究發(fā)現(xiàn)無論是氯吡格雷還是替格瑞洛都對血栓素A2水平?jīng)]有明顯影響，說明ADP受體抑制劑對血栓素A2途徑?jīng)]有作用，可能與環(huán)氧合酶-1途徑相對獨立于ADP受體途徑有關[10]。

綜上所訴，對于急診行PCI且存在氯吡格雷抵抗的患者，使用替格瑞洛代替高維持劑量的氯吡格雷，不僅能改善氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，還能進一步抑制血小板活化。但替格瑞洛的臨床使用也有其局限性，替格瑞洛價格相對昂貴，較氯吡格雷更容易引起呼吸困難、出血等副作用[10]。有關替格瑞洛的臨床合理使用，氯吡格雷抵抗患者的優(yōu)化解決方案，PCI術后長期服用替格瑞洛的不良反應和預后等諸多問題，仍有待更深入的臨床研究。