視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進展△

明靜 謝立科 秦睿

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion， BRVO)的15年累積發(fā)病率為1.8%[1]，是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變后第2位常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，致盲率極高，嚴(yán)重?fù)p害患者的視功能，影響患者的生活質(zhì)量[2]。1877年，德國醫(yī)生Theodor von Leber首先描述了該病，BRVO視力下降的主要原因是黃斑水腫(macular edema，ME)、視網(wǎng)膜出血、新生血管形成和玻璃體積血，ME是BRVO視力下降的最常見原因[3-4]，持續(xù)的ME及由此引起的眼底結(jié)構(gòu)的損壞將導(dǎo)致視功能的不可逆性損害。目前，BRVO繼發(fā)ME的治療主要包括黃斑格柵樣激光光凝和玻璃體內(nèi)注射激素或抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial

growth factor,VEGF)藥物[3,5-8]。激光治療改善了治療區(qū)的氧合作用，使閉塞的靜脈和鄰近的小動脈收縮，減輕水腫[9]。激素類藥物主要包括曲安奈德和地塞米松玻璃體植入劑，二者具有抗炎和抗血管生成的作用，可抑制VEGF和其他促炎細胞因子的表達[4]。VEGF是促進黃斑水腫的重要因子[4]，目前已經(jīng)有大量內(nèi)臨床試驗證實了抗VEGF藥物眼內(nèi)注射治療BRVO繼發(fā)ME的有效性[3,10-11]。玻璃體切割術(shù)是一種有前景的治療方法。本文主要對BRVO繼發(fā)ME的治療進行綜述。

1 激光光凝

黃斑格柵樣光凝是治療BRVO繼發(fā)ME的方法之一。動物實驗證實激光光凝治療可以破壞色素上皮-光感受器復(fù)合物，減少外層視網(wǎng)膜的耗氧，氧氣可從脈絡(luò)膜擴散至內(nèi)層視網(wǎng)膜，提高氧氣張力，從而改善內(nèi)層視網(wǎng)膜的氧合作用，并減少缺氧[12]。Gottfredsdóttir等[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃斑格柵樣光凝后黃斑的小動脈和小靜脈收縮，從而改善視網(wǎng)膜的氧合作用。根據(jù)Starling定律，激光誘導(dǎo)的血管收縮和血管內(nèi)靜水壓降低可減少視網(wǎng)膜的水腫形成。在臨床上這種治療方法主要是基于BRVO的一項研究(BVOS)結(jié)果。BVOS研究納入了黃斑水腫持續(xù)3個月不消退且視力小于20/40的黃斑區(qū)有灌注的BRVO患者，并予黃斑格柵樣光凝，在3年隨訪完成時，治療組視力平均提高1.33行，而對照組僅平均提高0.23行[5]。基于此，BRVO符合上述條件者，可行格柵樣激光光凝治療。SCORE研究評估了2種劑量的糖皮質(zhì)激素(曲安奈德1 mg和4 mg)與黃斑格柵樣激光光凝對BRVO繼發(fā)的黃斑水腫的治療作用，結(jié)果顯示，三者在改善視力以及黃斑水腫方面無顯著差異，療效相當(dāng)[14]。但是，4 mg組中發(fā)生白內(nèi)障和眼壓升高的病例較多。另外，Cao等[15]研究表明，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣激光光凝與單獨玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗均是治療BRVO繼發(fā)ME的有效、可行且安全的治療方案，二者療效相當(dāng)，且優(yōu)于單純黃斑格柵樣激光光凝治療。然而聯(lián)合治療組可以減少玻璃體內(nèi)注藥的次數(shù)，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此，黃斑格柵樣激光光凝治療是玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的有效補充治療方法。

2 激素治療

由于激光療法改善視功能的療效差，玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素療法被用于治療BRVO繼發(fā)ME。目前較為常用的糖皮質(zhì)激素是曲安奈德和地塞米松玻璃體植入劑。玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療BRVO繼發(fā)ME的基本原理是降低毛細血管通透性，而毛細血管通透性的增加是ME形成的主要原因之一。此外，糖皮質(zhì)激素可抑制VEGF及促炎因子如細胞因子、趨化因子和生長因子的表達，具有抗炎和抗血管生成的作用[4,16]。

2.1 曲安奈德Demir等[17]采用40 g·L-1曲安奈德玻璃體內(nèi)注射的方式治療BRVO繼發(fā)ME，評估其治療療效，隨訪時間為(12.0±1.9)個月。隨訪結(jié)束時，患者的視力從基線的(0.58±0.16)logMAR提高至(0.25±0.11)logMAR(P<0.001)，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)從基線的(490±107)μm降低至(266±90)μm(P<0.001)，青光眼和白內(nèi)障的發(fā)生率均為 18.75%。SCORE研究評估了1 mg和4 mg劑量的曲安奈德玻璃體內(nèi)注射的安全性和有效性，指出二者療效相當(dāng)，但4 mg組發(fā)生眼壓升高和白內(nèi)障進展的風(fēng)險更大[14]。Kola等[18]采用球后注射40 mg曲安奈德的方式治療BRVO引起的ME，并于基線及治療后1、3、6個月評估視力、眼壓、白內(nèi)障改變及光學(xué)相干斷層掃描結(jié)果，指出這種治療方式同樣具有較好的臨床療效，而且發(fā)生眼壓升高及白內(nèi)障進展的風(fēng)險更小。

2.2 地塞米松玻璃體植入劑可生物降解的地塞米松玻璃體植入劑(Ozurdex?;Allergan,Inc.,Irvine,CA,USA)已被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療BRVO繼發(fā)的ME。這種植入劑的優(yōu)點是可以持續(xù)釋放藥物，因此可減少重復(fù)注射的次數(shù)，并且降低了眼壓升高的風(fēng)險。Haller等[19]報道了GENEVA試驗的結(jié)果，評估了Ozurdex?治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的安全性和有效性，該研究共納入1256例患者，以111的比例隨機化分為0.7 mg組、0.35 mg組及假注射組，0.7 mg組在治療60 d后視力和視網(wǎng)膜厚度的改善均達峰值，之后視力減退，這些改善顯著優(yōu)于假注射組。在6個月結(jié)束時重復(fù)注射0.7 mg，6個月后產(chǎn)生類似結(jié)果。最初施行假注射治療的眼睛在6個月后使用Ozurdex?治療后視力和視網(wǎng)膜厚度均有所改善，但受益比基線時就給予治療的眼睛低。COBALT研究[20]發(fā)現(xiàn)最早在注藥后1周可以觀察到CMT和BCVA的改善，比GENEVA研究1個月的觀察期早，可以快速、顯著改善BRVO相關(guān)ME患者的BCVA和CMT。一項土耳其的Ozurdex?研究表明，患者注藥后3個月可顯著改善視力和CMT，而第4個月時開始出現(xiàn)反復(fù)，且發(fā)現(xiàn)術(shù)前CFT越高，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性越高[21]。Laine等[22]比較了貝伐單抗和地塞米松玻璃體植入劑的療效，指出二者在提高BCVA方面療效相當(dāng)，地塞米松玻璃體植入劑在術(shù)后1個月時降低黃斑水腫的速度較貝伐單抗快。Gao等[23]對地塞米松玻璃體植入劑和抗VEGF藥物治療BRVO進行了一項Meta分析，指出玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物比地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑可獲得更好的視功能和解剖學(xué)改善，且眼壓升高和白內(nèi)障進展的風(fēng)險更低，雖然地塞米松玻璃體植入劑的注射次數(shù)更少，但仍建議抗VEGF藥物作為BRVO 患者的首選治療。在一項為期12個月的多中心研究中也得出了類似的結(jié)論[24]。Moon等[25]研究表明，先注射貝伐單抗，然后再注射地塞米松玻璃體植入劑，比單純注射貝伐單抗能更好地提高視力，減輕黃斑水腫。Bahadorani 等[26]指出，多次Ozurdex注射不會增加眼壓峰值超過30 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)的風(fēng)險，且眼壓升高的患者接受降眼壓藥物治療后可達正常水平，無需額外干預(yù)，但如果患者有原發(fā)性開角型青光眼史，則必須密切監(jiān)測。Mishra等[27]將玻璃體內(nèi)注射Ozurdex?和曲安奈德的安全性進行比較，發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)注射曲安奈德發(fā)生青光眼的相對危險度是Ozurdex?的2.4倍，發(fā)生白內(nèi)障的相對危險度是Ozurdex?的3.5倍。Güler等[28]研究表明，Ozurdex?可短期降低角膜內(nèi)皮細胞密度，但是不改變細胞形態(tài)，考慮可能的機制是植入劑對角膜的化學(xué)毒性作用，因此在應(yīng)用時應(yīng)考慮地塞米松植入物對角膜內(nèi)皮的影響。Ilhan等[29]指出盡管玻璃體內(nèi)注射0.7 mg Ozurdex?會引起眼壓升高，但是在6個月時似乎對角膜內(nèi)皮沒有不利影響。Rahimy等[30]指出，玻璃體切割術(shù)后、晶狀體后囊缺損或切開術(shù)后、虹膜缺損是植入物移位于前房的高危因素，從而影響角膜，誘發(fā)角膜內(nèi)皮水腫或失代償，威脅視力。因此，這種情況下需要緊急移除植入物，以降低永久性視力喪失的風(fēng)險。

3 抗VEGF藥物

在靈長類動物眼中VEGF水平升高會導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的滲漏和ME[31]。同時在RVO患者中也已證實眼內(nèi)VEGF水平升高[32-34]。VEGF誘導(dǎo)的血-視網(wǎng)膜屏障破壞表明，VEGF拮抗劑可為BRVO繼發(fā)ME患者提供新的治療思路。研究表明，抗VEGF藥物治療是安全有效的，可作為BRVO繼發(fā)ME的一線治療[35]。

3.1 貝伐單抗貝伐單抗屬于一種重組人源化單克隆抗體，通過抑制VEGF-A來阻斷新生血管形成，是一種相對廉價且有效的抗VEGF藥物[36-37]。貝伐單抗能夠提高視網(wǎng)膜甲狀腺結(jié)合蛋白(transthyretin,TTR)的表達[38]，降低內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平[39]，進而保護視網(wǎng)膜。Noma 等[40]研究表明，連續(xù)6個月每月注射貝伐單抗治療BRVO或視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞相關(guān)的ME，測量房水中的11種細胞因子，得出結(jié)論，視力和ME獲得明顯改善，房水中的可溶性VEGF受體-1、VEGF、血小板衍生生長因子-AA、單核細胞趨化蛋白-1和IL-8顯著降低，可溶性VEGF受體-2、胎盤生長因子、可溶性細胞間黏附分子-1或IL-6則無顯著差異。Azhar等[41]研究表明，貝伐單抗可有效降低BRVO繼發(fā)ME的CMT。Callizo等[42]和Kartasasmita等[43]的研究表明，連續(xù)3個月每月注射1針貝伐單抗，可有效改善BRVO引起的ME，提高患者視力，聯(lián)合激光治療對視功能和解剖的改善無益，也沒有減少注射次數(shù)，但優(yōu)于單獨激光治療。Laine等[22]比較了連續(xù)3個月每月注射 1針貝伐單抗和單次注射1針Ozurdex?的療效，發(fā)現(xiàn)第1月后Ozurdex?組CMT降低(266.9±48.3) μm，貝伐單抗組CMT降低(131.3±42.9) μm，但3個月后效果相當(dāng)。對于貝伐單抗連續(xù)治療無反應(yīng)的BRVO繼發(fā)的ME，用Ozurdex?輔助治療有一定的療效[44]。半年隨訪下，先注射1針Ozurdex?，然后貝伐單抗PRN注射比1+PRN注射貝伐單抗能更快速地改善患者視力，促進ME消退[25]。Moon等[45]研究比較單純貝伐單抗 1.25 mg 玻璃體內(nèi)注射與貝伐單抗1.25 mg玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合40 mg曲安奈德Tenon囊下注射雖然在改善視力方面無明顯差異，但是聯(lián)合治療可減少貝伐單抗注射的次數(shù)。

3.2 雷珠單抗雷珠單抗是貝伐單抗的Fab片段，具有和貝伐單抗相似的結(jié)合VEGF的能力，而抗原性減弱。Fukami等[46]研究表明，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗能夠提高BRVO繼發(fā)ME患者的視力，降低CMT，這可能與藥物導(dǎo)致視網(wǎng)膜動脈和靜脈的暫時血管收縮，以及閉塞和非閉塞象限中視網(wǎng)膜血流量和速度的降低有關(guān)。MARVEL試驗發(fā)現(xiàn)無論是雷珠單抗還是貝伐單抗，1+PRN治療均能有效減少CMT并改善視力，1+PRN策略對維持視功能有重要意義[7]。Kawamura 等[47]研究了雷珠單抗1+PRN治療BRVO繼發(fā)ME，及早給予雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療，患者可以獲得更好的視力預(yù)后，并有效抑制微動脈瘤的形成，本研究認(rèn)為微動脈瘤的形成與延遲治療有關(guān)。Miwa 等[48]研究比較了雷珠單抗的1+PRN療法和3+PRN療法在BRVO繼發(fā)ME中的療效，在12個月的隨訪結(jié)束時，二者結(jié)果類似，并指出，水腫越早復(fù)發(fā)的患者需要更多的PRN治療。BRIGHTER研究納入455例患者BRVO繼發(fā)ME的患者，以221的比例隨機分入雷珠單抗3+PRN組、雷珠單抗3+PRN聯(lián)合激光組以及激光組，結(jié)果顯示雷珠單抗3+PRN組優(yōu)于激光組，并且和雷珠單抗3+PRN聯(lián)合激光組效果類似[10]。BRAVO研究納入397例BRVO患者，按111比例分為 0.3 mg、0.5 mg和假注射3組，每個月注射1針，連續(xù)注射6針，6個月視力提高分別為16.6、18.3和7.3個字母，0.3 mg組和0.5mg組分別與假注射組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)；而第6個月時BCVA提高≥15個字母的百分比分別為55.2%、61.1% 和28.8%，0.3 mg組和0.5 mg組分別與假注射組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，CFT減少337 μm、345 μm、158 μm，0.3 mg組和0.5 mg組分別與假注射組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)；接受補救激光的比例為18.7%、19.8%和54.5%[3]。一項泰國的研究比較了nAMD和PCV、DME、RVO和PDR的PRN策略和3+PRN策略，RVO患者中PRN策略有57%患者視力提升，而3+PRN策略中有63%的患者視力提升[49]。德國COMRADE-B研究發(fā)現(xiàn)注藥后3個月內(nèi)3+PRN注射雷珠單抗的視力恢復(fù)和單次注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑無明顯差異，注藥后3個月至6個月，雷珠單抗組視力恢復(fù)優(yōu)于地塞米松組[11]。隨后的COMRADE后續(xù)研究表明，繼續(xù)隨訪6個月雷珠單抗組在視力恢復(fù)上仍然好于地塞米松組[50]。Ozkaya等[51]研究表明，雷珠單抗和地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑均能改善ME的解剖學(xué)狀態(tài)，但僅雷珠單抗對視功能有益。雷珠單抗和貝伐單抗的效果未見顯著差異[52-53]，但也有研究表明雷珠單抗在形態(tài)學(xué)上的改善稍好[54]。Li等[55]研究比較了雷珠單抗和康柏西普的療效，二者在改善BCVA、降低CMT方面未見明顯差異。美國ECHO 2研究是一項抗VEGF治療的真實世界研究，發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療收到肯定的療效之外，也存在很多問題，如每年注藥次數(shù)多，存在部分效果不佳的人群，需要調(diào)整治療方案，切換藥物等[56]。微脈沖閾下黃色激光光凝是雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射的良好補充甚至替代的療法，可有效減少注藥次數(shù)[57-58]。

3.3 阿柏西普阿柏西普是一種人工設(shè)計的受體融合蛋白，由人體VEGF受體-1(VEGFR1)和VEGFR2的胞外區(qū)與人IgG1的Fc片段組成。研究表明，阿柏西普對BRVO 引起的ME具有明顯效果，且安全性良好[59-63]。Wang等[60]研究表明，單次注射阿柏西普1、2、3個月后CFT顯著降低，BCVA顯著改善，且未發(fā)生眼壓升高、視網(wǎng)膜脫離及感染性眼內(nèi)炎等不良反應(yīng)，OCT結(jié)果顯示3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，這對減少注藥次數(shù)很有意義，尚有待進一步研究。阿柏西普較雷珠單抗與貝伐單抗對VEGF具有更高的親和力，在眼內(nèi)能維持較長時間的結(jié)合活性，貝伐單抗和雷珠單抗應(yīng)答較差的患者改為阿柏西普治療后能取得一定效果[64-65]。日本研究發(fā)現(xiàn)，從雷珠單抗轉(zhuǎn)換為阿柏西普注射可以在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯聹p少注藥次數(shù)[66]。但有研究表明，貝伐單抗和阿柏西普直接比較效果無明顯差異[67]。

3.4 康柏西普康柏西普是由我國研究人員開發(fā)的一種人源化的可溶性的VEGFR融合蛋白，是一種新型抗VEGF藥物，包含VEGFR1的細胞外結(jié)構(gòu)域-2和VEGFR-2的細胞外結(jié)構(gòu)域-3、-4，具有很強的抗VEGF作用。康柏西普在我國普遍用于治療老年性黃斑變性及糖尿病性視網(wǎng)膜病變等多種新生血管性疾病。雖然該藥目前尚未批準(zhǔn)用于治療BRVO繼發(fā)的ME，但目前已經(jīng)有大量臨床研究證明了其有效性和安全性。有研究顯示，應(yīng)用1+PRN方案，康柏西普和雷珠單抗達到了類似的效果[55]。Sun等[68]研究納入30例BRVO患者采用康柏西普注射3+PRN方案，觀察9個月，視力改善(17.83±10.89)個字母，黃斑中心凹厚度減少(289.97±165.42) μm，證實康柏西普治療BRVO繼發(fā)ME療效確切，安全可靠。

4 玻璃體切割術(shù)

ME經(jīng)多次注藥后仍反復(fù)復(fù)發(fā)是BRVO治療過程中的一個難點，反復(fù)注射導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險增大，同時也增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。Shirakata等[69]采用玻璃體切割術(shù)治療BRVO反復(fù)發(fā)作的ME，結(jié)果ME消退，視力明顯改善，合并黃斑前膜的眼視力改善幅度更大。玻璃體切割術(shù)治療BRVO繼發(fā)ME的機制目前尚不清楚，有以下幾種可能：(1)玻璃體切割術(shù)可以清除玻璃體內(nèi)的VEGF、IL-6、IL-8等，從而改善ME；(2)玻璃體切割術(shù)通過增加含氧液體在玻璃體內(nèi)的循環(huán)，從而改善視網(wǎng)膜缺氧；(3)同時合并黃斑前膜的ME，術(shù)中可同時進行內(nèi)界膜的剝離，可以松解前膜對黃斑區(qū)域的牽引力，從而減輕ME；(4)玻璃體切割術(shù)剝除內(nèi)界膜可以降低術(shù)后視網(wǎng)膜前膜增殖的風(fēng)險；(5)剝除內(nèi)界膜還能夠促進VEGF等大分子從視網(wǎng)膜擴散到玻璃體中，從而降低視網(wǎng)膜VEGF水平，減輕ME。Nishida等[70]觀察玻璃體切割術(shù)治療BRVO繼發(fā)ME 5 a的長期療效，24例25眼到達研究終點，視力從(0.53±0.23)logMAR提高至5 a時的(0.16±0.25)(P<0.0001)，CMT從基線時的(535±222) μm降低至5 a時的(205±143) μm(P<0.000 1)，結(jié)果指出PPV對于BRVO繼發(fā)的ME患者的視力改善和黃斑水腫的消退有較好療效，且僅需較少的額外治療，療效可持續(xù)5 a以上。雖然玻璃體切割術(shù)后視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率高于玻璃體內(nèi)注射藥物，但在需要反復(fù)注射藥物的情況下累積風(fēng)險較低。

5 小結(jié)

以上是目前臨床上治療BRVO繼發(fā)ME的常用治療方法，雖多項研究表明抗VEGF藥物治療有效，但其價格昂貴，治療療效欠穩(wěn)定，需反復(fù)注射，從而增加了發(fā)生眼內(nèi)炎的風(fēng)險，也給患者帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及心理負(fù)擔(dān)。皮質(zhì)類固醇激素治療該病同樣有效，但有導(dǎo)致眼壓升高、眼前黑影加重和白內(nèi)障加重的風(fēng)險。激光光凝術(shù)仍然是一種安全有效的治療方法，但不能提高患者的視力。因此，目前的治療方法有一定局限性，治療藥物的選擇、聯(lián)合治療及治療策略仍需進一步研究，優(yōu)化治療方案。