2型糖尿病大血管并發(fā)癥的防治進(jìn)展

蔣飛霞 蘇宏業(yè) 黃濟(jì)華

[摘要] 隨著人們生活方式的改變，2型糖尿病的患病率在逐年增高，成為危及人類健康的主要疾病。2型糖尿病會(huì)引起大血管及微血管等并發(fā)癥，其中大血管并發(fā)癥包括冠心病、缺血性腦卒中及外周動(dòng)脈疾病，是2型糖尿病致死和致殘的主要原因。大血管并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素包括高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、血液高凝狀態(tài)等。本文對(duì)2型糖尿病大血管并發(fā)癥的防治進(jìn)展做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；血管；并發(fā)癥；干預(yù)

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）22-0156-05

[Abstract] With the change of people's lifestyle， the prevalence of type 2 diabetes has been increasing year by year and the type 2 diabetes has become a major disease that threatens human health. Type 2 diabetes can cause complications such as large blood vessels and microvessels. Among them， macrovascular complications， including coronary heart disease， ischemic stroke， and peripheral arterial disease， are the major causes of death and disability in type 2 diabetes. Major risk factors for macrovascular complications include hyperglycemia， hypertension， dyslipidemia， obesity and hypercoagulability. This article reviews the advances in prevention and treatment of macrovascular complications in type 2 diabetes.

[Key words] Type 2 diabetes；Vascular；Complications；Intervention

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的大血管并發(fā)癥主要指2型糖尿病導(dǎo)致或合并的冠心病、腦血管病及外周血管病，其中冠心病和腦血管病變是引起2型糖尿病糖尿病死亡的主要原因，而外周血管病變的狹窄甚至閉塞是引起外科截肢手術(shù)的主要原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并大血管病變的危險(xiǎn)性增加2～4倍[1]，糖尿病大血管病變的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及相關(guān)基因的病變以及高脂飲食、運(yùn)動(dòng)量減少、抽煙、年齡的增長(zhǎng)等諸多環(huán)境因素，引起患者肥胖、高血壓、血脂紊亂和高血糖，導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生。高血壓以血管內(nèi)皮依賴、一氧化氮介導(dǎo)的血管舒縮反應(yīng)障礙 、血管平滑肌的增殖肥厚、大血管彈性下降為特征[2-4]。動(dòng)脈粥樣硬化則與內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞共同攝取氧化低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細(xì)胞有關(guān)；高血糖則主要通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞多元醇通路、蛋白激酶C和己糖胺途徑等旁路代謝過(guò)度激活以及糖基化終末產(chǎn)物的增加導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害[5]。上述危險(xiǎn)因素還通過(guò)激活血管的炎癥信號(hào)通路使腫瘤壞死因子等炎癥因子增加；通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加產(chǎn)生過(guò)量超負(fù)氧離子；通過(guò)胰島素抵抗、高胰島素血癥使絲裂原活化的蛋白激酶途徑激活促使血管平滑肌細(xì)胞增殖；血小板功能障礙、纖維蛋白原及纖溶酶原激偶發(fā)活物抑制物1等促凝物質(zhì)增加引起血液高凝狀態(tài)，這也是目前糖尿病引起大血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制最常見的解釋。只有控制動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素才能降低糖尿病大血管并發(fā)癥及其病死率。目前糖尿病大血管并發(fā)癥防治的主要策略，包括以飲食控制、運(yùn)動(dòng)、戒煙等生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，控制體重、管理血糖、血壓，治療血脂紊亂和某些情況下抑制血小板聚集等個(gè)體化治療。

1 管理體重

超重或肥胖、腹型肥胖可增加胰島素抵抗，顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一直以來(lái)強(qiáng)有力的研究證據(jù)表明管理體重能延緩糖尿病前期進(jìn)入T2DM，并在T2DM的治療中獲益，降低2型糖尿病合并肥胖患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率。中國(guó)2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識(shí)[6]肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為體重指數(shù)（BMI）超重≥24 kg/m2，肥胖≥28 kg/m2，腹型肥胖，腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm。T2DM合并肥胖患者的控制目標(biāo)BMI<24 kg/m2，男性腰圍<85 cm，女性腰圍<80 cm。生活方式干預(yù)是糖尿病、肥胖在內(nèi)的所有代謝性疾病治療的基礎(chǔ)，包括醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療，運(yùn)動(dòng)治療，心理干預(yù)。2017年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)指出：對(duì)于超重或肥胖的T2DM患者通過(guò)強(qiáng)化飲食控制、運(yùn)動(dòng)、行為干預(yù)治療每天減少500～750千卡的能量，從而應(yīng)達(dá)到減輕5%以上的體重。對(duì)于肥胖的T2DM患者在選擇降糖藥物時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇可減輕體重或不增加體重影響中性的降糖藥物。降糖同時(shí)減輕或不增加體重的降糖藥物主要有二甲雙胍、胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)蛋白2（sodium and glucose conransporter-2，SGLT-2）抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制劑[7-9]。GLP-1受體激動(dòng)劑及SGLT-2抑制劑在減輕體重的同時(shí)能減少內(nèi)臟脂肪，在T2DM合并超重或肥胖尤其腹型肥胖的患者可優(yōu)先考慮[10]。需要胰島素治療的肥胖T2DM患者，聯(lián)合使用至少一種可減輕體重或不增加體重的降糖藥物。經(jīng)生活方式干預(yù)及具有減輕體重的降糖藥治療，體重控制仍不理想者，可聯(lián)合使用減肥藥，但應(yīng)考慮減肥藥對(duì)糖代謝的影響及安全性，權(quán)衡利弊。肥胖的2型糖尿病患者經(jīng)非手術(shù)治療后減重不明顯或血糖控制效果不理想，可以考慮代謝性手術(shù)治療。

2 2型糖尿病的血糖控制

2.1 血糖控制與大血管并發(fā)癥的關(guān)系

流行病學(xué)研究表明高血糖與心血管病有密切的相關(guān)性，但強(qiáng)化血糖控制能否降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生率尚存在爭(zhēng)議。糖尿病和心血管行動(dòng)（the action in diabetes and vascular disease，ADVANCE）、控制糖尿病大血管風(fēng)險(xiǎn)（the action to contro1 cardiovascu1ar risk in diabetes，ACCORD）研究顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低大血管并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)獲益。在英國(guó)糖尿病前瞻性研究（the United King Prospective Diabetes Study，UKPDS）和糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（the diabetes control and complication trial research，DCCT）的后續(xù)隨訪研究中可見早期強(qiáng)化血糖控制組在長(zhǎng)期隨訪中心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降[11-13]。血糖波動(dòng)與糖尿病患者冠心病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，其作用獨(dú)立于血糖水平本身[14]，薈萃分析亦提示，血糖波動(dòng)與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[15]。餐后高血糖和低血糖是引起糖尿病患者血糖波動(dòng)的兩個(gè)重要原因。

2.2 血糖控制目標(biāo)

糖尿病患者理想的血糖控制不僅要糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1，HBA1c）達(dá)標(biāo)，還應(yīng)盡可能減少血糖波動(dòng)的幅度。我國(guó)2017年版中國(guó)2型糖尿病防治指南仍把糖化血紅蛋白（HBA1c）一般目標(biāo)定為小于7%，并提出HBA1c≥7%作為2型糖尿病啟動(dòng)臨床治療或需要調(diào)整治療方案的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化處理[10]。對(duì)于年齡大、病程長(zhǎng)，合并心腦血管疾病的糖尿病患者，為了避免低血糖帶來(lái)的危害，HBA1c控制目標(biāo)應(yīng)放寬標(biāo)準(zhǔn)至<7.5%～8.0%[16，17]；反之應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制。2017年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)也指出：對(duì)于大多數(shù)非妊娠成年人，合理的HBA1c應(yīng)控制在小于7%。

2.3 血糖控制藥物

明確有心血管獲益的降糖藥包括二甲雙胍、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)蛋2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈、GLP -1受體激動(dòng)劑利拉魯肽。二甲雙胍是糖尿病的一線用藥，UKPDS研究中接受二甲雙胍治療的肥胖患者任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件、糖尿病相關(guān)死亡率和全因死亡率均下降[18]。恩格列凈的心血管事件結(jié)局（Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes EMPA-REG OUTCOME）研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上恩格列凈可顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中3終點(diǎn)的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[19]。利拉魯肽心血管結(jié)局（liraglutide and cardiovas cular outcomes，LEADER）研究的初步結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，利拉魯肽可顯著降低糖尿病患者主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[20]。對(duì)心血管影響效應(yīng)為中性的降糖藥為胰島素增敏劑羅格列酮、吡格列酮以及鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)蛋2（SGLT-2）抑制劑中西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利司那肽和甘精胰島素[21]。

3 控制血壓

3.1 血壓變化與大血管并發(fā)癥的關(guān)系

血壓水平是影響2型糖尿病患者發(fā)生心血管病的主要危險(xiǎn)因素。雖然ADVANCE、ACCORD研究顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低大血管并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)獲益。但UKPDS、ADVANCE、ACCORD 等多項(xiàng)研究[22-24]證實(shí)，嚴(yán)格控制血壓能有效地改善心血管預(yù)后。所以，強(qiáng)化降壓是降低大血管并發(fā)癥治療的關(guān)鍵。

3.2 血壓控制目標(biāo)

2017年中國(guó)糖尿病指南中指出一般糖尿病合并高血壓患者的降壓治療收縮壓控制目標(biāo)應(yīng)小于130 mmHg，舒張壓控制目標(biāo)應(yīng)小于80 mmHg，老年或伴嚴(yán)重冠心病的糖尿病患者，可采取相對(duì)寬松的降壓目標(biāo)，收縮壓可小于140 mmHg，舒張壓可小于90 mmHg 。2017年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)提出：大多數(shù)糖尿病合并高血壓患者的收縮壓控制目標(biāo)應(yīng)小于140 mmHg，舒張壓控制目標(biāo)應(yīng)小于90 mmHg 。

3.3 降壓治療

生活方式的干預(yù)是控制高血壓的重要手段，主要包括健康教育、低鹽飲食、限制飲酒、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制體重、戒煙、心理平衡等。高血壓會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎、眼底等靶器官的損害，加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。我國(guó)2017年版中國(guó)2型糖尿病防治指南當(dāng)患者血壓 ≥140/90 mmHg可考慮開始藥物降壓治療。糖尿病患者血壓≥160/100 mmHg，或高于目標(biāo)值20/10mmHg時(shí)應(yīng)立即開始藥物降壓治療，并可以采取聯(lián)合降壓方案。選擇降壓藥物時(shí)，應(yīng)綜合考慮降壓效果、心腦腎靶器官的保護(hù)作用、藥物安全性、藥物對(duì)代謝的影響、患者的依從性等因素。糖尿病患者易存在夜間血壓增高，長(zhǎng)效降壓藥能平穩(wěn)有效控制血壓，預(yù)防心腦血管事件，應(yīng)作為優(yōu)選降壓藥。大多數(shù)患者需要至少兩種不同作用機(jī)制的降壓藥物的聯(lián)合治療，聯(lián)合治療可使患者達(dá)到理想的血壓水平[25]。五大類降壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）、鈣拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等均可用于T2DM合并高血壓的治療，但是ACEI或ARB為首選的核心藥物。

4 管理血脂

4.1 2型糖尿病患者血脂代謝紊亂特點(diǎn)

2型糖尿病患者血脂代謝紊亂的發(fā)生率很高，其紊亂涉及多個(gè)因素和多種機(jī)制。T2DM血脂異常表現(xiàn)為總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）輕微或中等程度升高，小而密低密度脂蛋白顆粒升高（small，dense low density lipoprotein，sdLDL），空腹和餐后三酰甘油（triglyceride，TG） 升高，以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。另外，還伴有高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL）顆粒組成變化和功能紊亂及富含TG脂蛋白如載脂蛋白B-100、載脂蛋白B-48等增高。

4.2 血脂控制目標(biāo)

我國(guó)2017年版中國(guó)2型糖尿病防治指南及2017年中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(shí)均提出T2DM患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）高危人群即T2DM合并血脂異常，LDL-C控制目標(biāo)為小于2.6 mmol/L，非HDL-C小于3.4 mmol/L。T2DM患者合并ASCVD極高危人群即T2DM合并血脂異常，并具有大于等于一項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素或合并ASCVD，LDL-C控制目標(biāo)為小于1.8 mmol/L，非HDL-C小于2.6 mmol/L。

4.3 2 型糖尿病患者血脂紊亂的治療

生活干預(yù)是治療血脂紊亂的基礎(chǔ)，主要包括減少飽和脂肪、反式脂肪和膽固醇的攝??；增加蔬菜、水果、粗纖維食物、富含ω-3 脂肪酸食物的攝人；控制體重；增加體力活動(dòng)。調(diào)脂藥包括他汀類、貝特類、依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑、煙酸等藥物。他汀類藥物是最充分具有隨機(jī)化臨床研究證據(jù)的顯著改善患者預(yù)后的調(diào)脂藥物[26]，一項(xiàng)薈萃分析[27]包含14個(gè)研究的18686例糖尿病患者，結(jié)果顯示 LDL-C每降低1 mmoL/L，全因死亡率下降9%，主要心血管事件下降21%。對(duì)于絕大多數(shù)T2DM患者中等強(qiáng)度他汀是可選的降膽固醇治療藥物，基于療效、耐受性及治療費(fèi)用的考慮，中等強(qiáng)度他汀類藥物治療適合于我國(guó)多數(shù)T2DM合并血脂異?；颊?，推薦臨床選擇效價(jià)比高的中等強(qiáng)度他汀，如辛伐他汀20～40 mg，匹伐他汀2～4 mg，阿托伐他汀10～20 mg等[28]。盡管他汀類藥物能顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，但大型臨床試驗(yàn)中60%～75%的患者在接受他汀類藥物治療后仍然發(fā)生心血管事件。貝特類藥物能降低TG、sdLDL，并增加HDL-C，因此能在減少T2DM患者殘余風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮有益作用。在FIELD研究中，非諾貝特較安慰劑能顯著降低T2DM患者非致死性急性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建事件[29]。膽固醇吸收抑制劑依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑可作為他汀不耐受或單藥治療LDL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí)的聯(lián)合用藥。依折麥布在心血管疾病的獲益在最近的IMPROVEIT研究中已經(jīng)證實(shí)[30]。對(duì)于難以達(dá)標(biāo)的T2DM患者，加用依澤麥布療效優(yōu)于他汀類藥物劑量加倍。

5 抗血小板治療

T2DM患者的高凝狀態(tài)是發(fā)生心血管事件重要原因之一。阿司匹林通過(guò)抗血小板聚集的作用，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及Meta分析表明，在ASCVD的高?；颊呖捎行Ы档托募」Ｋ兰澳X卒中的發(fā)病率及死亡率。阿司匹林的主要不良反應(yīng)為消化道出血，但對(duì)長(zhǎng)期健康的影響，阿司匹林預(yù)防大血管病變的獲益大于其不良反應(yīng)[31]。2017年版中國(guó)糖尿病防治指南中指出，在糖尿病伴心血管高危人群中，年齡大于50歲的具有至少另外一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素，且無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦阿司匹林作為心血管疾病的一級(jí)預(yù)防措施。在糖尿病伴心血管低危人群中，50歲以下的男性和女性，糖尿病不伴有ASCVD主要危險(xiǎn)因素，不推薦服用阿司匹林。因?yàn)槠湫难塬@益會(huì)被消化道出血風(fēng)險(xiǎn)沖淡。中?；颊呤欠駪?yīng)用，需要根據(jù)臨床情況具體判斷。對(duì)于阿司匹林不能耐受的患者可予氯吡格雷作為替代治療，亦可降低糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率。急性冠脈綜合征患者需要應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林至少1年，延長(zhǎng)可能獲益更多。

綜上所述，糖尿病大血管病變具有多重的致病因素，為最大限度降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，必須加強(qiáng)調(diào)整飲食、體育鍛煉、戒煙等生活方式干預(yù)，加強(qiáng)對(duì)高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、高凝狀態(tài)等多重危險(xiǎn)因素的綜合管理。

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（收稿日期：2018-01-29）