經(jīng)動脈栓塞術(shù)治療肝細胞腺瘤的系統(tǒng)評價

賈蓉蓉 霍榮瑞葛德湘 駱成飄 張春燕

肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是罕見的良性腫瘤［1］，每年發(fā)病率約10/10萬。女性HCA患者惡變?yōu)楦渭毎╤epatocellular carcinom，HCC）風險為4%～6%，而男性高達47%［2-3］。研究發(fā)現(xiàn)口服避孕藥是女性發(fā)生HCA的主要危險因素［4-5］，其他危險因素有括肥胖、代謝綜合征和合成代謝類固醇的使用等［4-7］。

HCA行手術(shù)治療的主要原因是存在自發(fā)破裂出血和具有潛在惡變風險，但破裂出血行急性手術(shù)的死亡率為5%～10%［6-7］。經(jīng)動脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TAE）被推薦用于治療破裂出血的HCA［7］。有研究報道TAE治療可能有利于HCA患者腫瘤縮小，降低其惡變風險［6-8］。目前已有一些研究報道了TAE治療HCA的療效，但尚無相關(guān)治療效果的系統(tǒng)性評價。本研究檢索TAE治療HCA患者的相關(guān)文獻，并對其治療效果進行系統(tǒng)評價，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

在 EMBASE、PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫中，以醫(yī)學主題詞（MeSH）“hepatocellular adenoma”和“embolization”為關(guān)鍵詞檢索2000年1月至2017年12月發(fā)表的關(guān)于TAE治療HCA的相關(guān)文獻。手動篩選相關(guān)文獻，確定潛在的納入文獻，分析中不包括灰色文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：⑴2000年后發(fā)表的文獻；⑵有足夠樣本量的病例對照研究或隊列研究；⑶研究對象為急性或非急性TAE治療的HCA患者（包括單獨行TAE治療、手術(shù)前或手術(shù)后行TAE治療）；⑷有完整的TAE治療數(shù)據(jù)或含有原始數(shù)據(jù)。排除標準：⑴英語以外的語言；⑵以信件或評論發(fā)表的文獻；⑶樣本量少于3例的病例報告；⑷僅報告成本效益、數(shù)據(jù)不完整的研究；⑸灰色文獻。

1.3 數(shù)據(jù)收集和文獻質(zhì)量評估

為避免數(shù)據(jù)收集過程中產(chǎn)生偏倚，由2位研究員根據(jù)文題、摘要和關(guān)鍵詞獨立篩選符合標準的文獻，如意見不一致，則征求第3位研究人員意見，協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、出版年份、國家、研究設(shè)計類型、TAE患者例數(shù)、TAE治療結(jié)果等，其中TAE治療結(jié)果包括腫瘤縮小情況、TAE分類（急性或非急性TAE）、非手術(shù)切除的原因、減少手術(shù)的次數(shù)、是否發(fā)生惡變、TAE術(shù)后并發(fā)癥等。非急性TAE指手術(shù)切除術(shù)的替代治療方法，用于治療非出血HCA患者。避免肝切除定義為TAE治療后因腫瘤縮小、腫瘤消失或在隨訪期內(nèi)臨床癥狀緩解而不需進一步切除。根據(jù)修訂的RECIST［9］標準評估腫瘤療效，分為完全緩解（CR）：所有的靶病灶消失；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和減少≥30%；疾病進展（PD）：以所有測量靶病灶直徑之和的最小值為參照，所有靶病灶的直徑之和增加≥20%；疾病穩(wěn)定（SD）：以所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，靶病灶減少程度未達PR，增加程度未達PD，介于兩者之間。以CR+PR計算總有效率，CR+PR+SD計算局部控制率，采用改進的Delphi方法對納入文獻進行質(zhì)量評估［10］，總分≥14分被認為質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計學方法

由于文獻之間存在顯著異質(zhì)性，本研究未進行Meta分析。數(shù)據(jù)以例數(shù)（百分比）、平均值或均值表示。根據(jù)Wan等［11］提議，由于樣本量大小的差異，當研究報告中連續(xù)變量描述為中位數(shù)和范圍時，計算其平均值和方差。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和方法學質(zhì)量評價

共檢索到231篇相關(guān)文獻，剔除重復(fù)文獻、閱讀文題及摘要后初篩獲得180篇文獻；閱讀全文復(fù)篩后獲得43篇文獻，其中排除病例研究少于3例的文獻11篇、未接受TAE治療文獻5篇、會議摘要3篇、不屬于HCA文獻2篇、數(shù)據(jù)不全1篇，最終納入21篇英文文獻［12-32］。在納入的21篇文獻中，7篇文獻采用前瞻性設(shè)計［12，14，19-20，22，30-31］。所有研究總體質(zhì)量評分均≥14分，提示納入文獻質(zhì)量良好。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的21篇文獻包括1 481例HCA患者，女性1 321例，男性160例，中位隨訪時間為40個月，接受肝切除術(shù)1 333例；接受TAE治療148例。148例接受TAE治療患者中出血性HCA 93例和非出血性HCA 55例，其中非急性TAE治療45例。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 TAE治療的療效

接受TAE治療的148例患者中，78例報道了腫瘤大小改變情況［15，17-18，20，22，25，30，32］。Bunchorntavakul等［15］報道17例接受TAE治療的患者中，14例具有完整隨訪數(shù)據(jù)且治療后復(fù)查影像學，因此僅14例患者被納入計算腫瘤縮小情況，以腫瘤個數(shù)計算腫瘤縮小情況。研究中110個腫瘤符合修訂的RECIST標準，其中腫瘤獲CR 11個（10.0%）、PR 79個（71.8%）、PD 7個（6.4%）、SD 13個（11.8%），腫瘤總體有效率為81.8%，腫瘤局部控制率為93.6%。接受TAE治療的148例患者中，避免肝切除手術(shù)72例，其中出血性HCA 23例，非出血HCA 49例。45例接受非急性TAE治療的患者中，43例不需進一步行肝切除術(shù)，但93例出血的HCA患者經(jīng)急性TAE治療后僅有23例避免了肝切除手術(shù)。納入文獻的研究結(jié)果見表2。

2.4 TAE治療的并發(fā)癥

大部分文獻［13-14，16，19-32］未報道 TAE 治療有關(guān)并發(fā)癥。Deodhar等［17］報道多數(shù)患者有免疫反應(yīng)栓塞綜合征，包括疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和疲勞，但無患者因此延長住院時間（＞24 h）。Bunchorntavakul等［15］報道2例經(jīng)TAE治療后因發(fā)生中度栓塞綜合征患者導(dǎo)致住院時間延長或返回急診室；發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒1例。Abu Hilal等［12］研究中1例患者經(jīng)TAE治療后由于囊腫導(dǎo)致敗血癥。

3 討論

多項研究［2，23，33-34］根據(jù)性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、口服避孕藥情況等篩選需積極治療的HCA患者。肝切除術(shù)是治療HCA和預(yù)防其出血或惡變的主要手段。有研究報道TAE治療HCA和HCC的可行性和

療效［12-32］，但其在治療和預(yù)防HCA再出血以及出血性HCA患者中的作用未知。

表2 納入文獻的研究結(jié)果

本研究共納入21篇文獻，包括1 481例HCA患者，其中148例患者接受TAE治療，包含出血性HCA患者和非出血性HCA患者，腫瘤總體有效率高達81.8%，約48.6%（72/148）接受TAE治療的患者避免了肝切除術(shù)；接受非急性TAE治療的45例患者中95.6%的患者不需進一步手術(shù)治療，而即使在急性出血情況下，也仍有24.7%（23/93）患者可避免行肝切除術(shù)，提示TAE可能是HCA相對安全的治療方法。

HCA的主要風險是出血和癌變，隨著腫瘤增大，出血危險亦相對升高［2，14］。有學者認為腫瘤直徑＜5 cm的腫瘤出血可能性較?。?9］，因此推薦腫瘤直徑≥5 cm的 HCA 患者行手術(shù)切除［6，23，29］。但大多HCA 受腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤位置以及肝臟體積限制，手術(shù)和射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）的療效可能欠佳，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險亦可能增加，因此手術(shù)切除并非HCA的最佳治療方案。TAE是經(jīng)導(dǎo)管向靶血管內(nèi)注入栓塞物質(zhì)，使血管閉塞，達到止血、阻斷腫瘤血供、抑制腫瘤生長的目的，是HCA可考慮的治療方法。Karkar等［25］回顧性分析52例HCA患者（含100個腺瘤）行切除手術(shù)和TAE治療的效果，發(fā)現(xiàn)單一腫瘤發(fā)病的HCA患者適合手術(shù)切除，多發(fā)腫瘤發(fā)病的HCA患者采用TAE治療更佳。本研究中未提取腫瘤大小和數(shù)量數(shù)據(jù)，因此未分析TAE與腫瘤大小、數(shù)量的關(guān)系，有關(guān)方面值得進一步研究。

TAE和RFA均為經(jīng)皮微創(chuàng)技術(shù)，可保留肝實質(zhì)，避免剖腹手術(shù)，但HCC優(yōu)先選擇手術(shù)［35］。對于非急性出血的HCA患者，兩種技術(shù)均安全有效。成本效益分析發(fā)現(xiàn)RFA是腫瘤較小HCA患者最佳的治療方法。若RFA治療效果不佳，與TAE聯(lián)合治療的療效較好［36］。HCA好發(fā)生于年輕女性人群，RFA和TAE治療術(shù)后疤痕小，因此更受年輕女性青睞。本研究發(fā)現(xiàn)，非急性TAE可使95.6%的HCA患者避免肝切除術(shù)，提示TAE對非急性環(huán)境HCA治療可行、有效。

本研究發(fā)現(xiàn)，HCA患者經(jīng)TAE治療后最常見的并發(fā)癥為疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和疲勞，但無院內(nèi)死亡病例。本研究中，2例患者在TAE治療后發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒或因囊腫引起敗血癥，可能與使用化療藥物有關(guān)，HCA為良性腫瘤，TAE中添加化療藥物不但不能取得有益效果，反而可能導(dǎo)致相關(guān)嚴重毒副反應(yīng)。Kim等［18］分析對經(jīng)動脈化化療栓塞（TACE）治療HCA的療效，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者行TACE后立即出現(xiàn)惡心、發(fā)熱或腹痛，但所有癥狀在5天內(nèi)消失。本研究納入的文獻均未發(fā)現(xiàn)TAE治療有嚴重并發(fā)癥發(fā)生，提示TAE治療較安全。

本研究通過修訂的RECIST標準［9］評估腫瘤療效，發(fā)現(xiàn)TAE治療后多數(shù)患者腫瘤縮小。修訂的RECIST標準可對數(shù)據(jù)進行客觀分析和定量評估［37］，但也有一定局限性。例如，成像期間持續(xù)的對比度增強可能伴隨腫瘤大小不同而減少；部分癥狀緩解和疾病進展時間過長，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可避免損失。本研究中位隨訪時間僅為40個月，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)癌變患者。但HCA屬于良性腫瘤，生長緩慢，隨訪時間較短，未能評估TAE是否可降低HCA癌變率。此外，本研究可能存在以下偏倚：⑴研究的非急性偏倚可能導(dǎo)致高估TAE的真實療效；⑵手術(shù)切除是HCA首要治療手段，也可能低估TAE的實際有益效果；⑶TAE術(shù)后部分緩解或穩(wěn)定的患者可能不需進一步手術(shù)治療，但仍接受手術(shù)切除，亦可能是低估TAE療效的原因；⑷單獨接受TAE治療或行手術(shù)或行術(shù)后接受TAE治療患者均納入分析，亦可能影響TAE療效。

綜上所述，TAE是HCA患者安全的治療方式，對于非出血性HCA患者TAE或可作為肝切除術(shù)的合理替代治療方法。