內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療老年人大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的初步研究

李紅平，周光群，劉雪梅，謝睿，狄連君，王海波，劉黔，周晏因，趙逵，庹必光

[遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科（貴州省消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心），貴州 遵義 563003]

隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，高脂肪、高動物蛋白、高能量攝入增加和纖維質(zhì)食物攝入的不足，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也隨之增長，尤其是老年患者發(fā)病率尤為明顯。大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤（laterally spreading tumor，LST）的概念最早由日本學(xué)者工藤進(jìn)英（Kudo Shinei）首先提出，指起源于大腸黏膜的一類直徑在10 mm以上的平坦隆起型病變，因其極少向腸壁深層垂直侵犯，而主要沿黏膜表面呈側(cè)向淺表擴(kuò)散，故稱之為LST[1]，因其與大腸癌關(guān)系密切且更易癌變，越來越受到臨床重視。近年來，本院運(yùn)用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療LST取得較理想的效果。為進(jìn)一步研究LST在老年人群中的發(fā)病特點(diǎn)，現(xiàn)將本院近5年來行ESD的老年人大腸LST 53例與同期行ESD的中青年人大腸LST 37例進(jìn)行對比分析，探討老年人大腸LST的臨床、內(nèi)鏡及手術(shù)特點(diǎn)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年9月－2016年9月在外院及本院檢查發(fā)現(xiàn)并在我院擬行ESD的大腸LST患者。符合標(biāo)準(zhǔn)的共90例。其中，男49例，女41例，年齡30～80歲，平均（59.5±11.8）歲，男女比例為1.20∶1。病例分成老年組（≥60歲）和中青年組（30～59歲），老年組53例，其中男32例，女21例，年齡60～80歲，平均（67.1±5.7）歲；中青年組37例，其中男17例，女20例，年齡30～59歲，平均（48.0±8.0）歲。所有病例術(shù)前均簽署知情同意書，告知可能獲得的益處和承擔(dān)的風(fēng)險。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

參考中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會消化系早癌內(nèi)鏡診斷與治療協(xié)作組制訂的“2015年中國早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識”[2]，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①結(jié)直腸內(nèi)≥10 mm的側(cè)向生長性病變，經(jīng)術(shù)前活檢診斷出增生性息肉、腺瘤，或伴有上皮內(nèi)瘤變或癌變；②超聲內(nèi)鏡檢查病變未超過黏膜下層，或通過內(nèi)鏡窄帶成像（narrow band imaging，NBI）或色素染色檢查及評估，Pit Pattern在Vi型以前者；③病變處抬舉征陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者不能配合，不能取得患者同意者；②有出血傾向，正在使用抗凝藥者；③嚴(yán)重心肺疾病不能耐受內(nèi)鏡治療者；④生命體征不平穩(wěn)者；⑤有可靠證據(jù)（如超聲內(nèi)鏡檢查）提示腫瘤已浸潤至黏膜下深層者；⑥腫瘤位置不利于內(nèi)鏡下治療，如內(nèi)鏡控制不充分，在進(jìn)行內(nèi)鏡治療時操作較困難，同時對出血、穿孔等并發(fā)癥的對應(yīng)處置困難，或術(shù)中無法行ESD手術(shù)且需要外科手術(shù)干預(yù)者則排除研究。

1.3 器械與材料

Olympus CF-240I、CF-Q260AI、PCF-Q260JI、CF-HQ290I型電子結(jié)腸鏡、德國ERBE公司VIO 200 D電外科工作站（APC2，EIP2）、Dual刀、IT-2刀（Olympus公司，日本）、NM-4L-1 注射針、FD-410LR熱活檢鉗、金屬止血夾（HX-610-90、HX-610-135，Olympus公司）等器械。0.40%靛胭脂溶液、0.05%結(jié)晶紫溶液、甘油果糖加亞甲藍(lán)混合溶液。

1.4 方法

1.4.1 檢查操作方法及ESD步驟 常規(guī)行大腸鏡檢查尋找病變，再次觀察病灶大小、形態(tài)、范圍，根據(jù)工藤進(jìn)英分型觀察LST的大體分型：分為顆粒型（LST-granular type，LST-G）、非顆粒型（LST-nongranular type，LST-NG）。顆粒型又分為結(jié)節(jié)混合型（nodular-mixed type，LST-G-M）與結(jié)節(jié)均一型（homogeneous type，LST-G-H），非顆粒型又分為平坦隆起型（flat elevate type，LST-NG-F）與假凹陷型（pseudo-depressed type，LST-NG-PD）[3]。對染色后的病變組織行大體觀察后，可利用高清大腸鏡觀察腺管開口類型（參照工藤進(jìn)英的pit pattern分型標(biāo)準(zhǔn)[4]），通過腺管開口可大致了解病變是否為腫瘤性病變，還能判斷病變浸潤深度。

ESD操作步驟如下：①標(biāo)記病變：靛胭脂染色確定病變邊界，應(yīng)用氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）于病灶邊緣0.3～0.5 cm進(jìn)行標(biāo)記；②黏膜下注射：將甘油果糖亞甲藍(lán)混合溶液于病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)外進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射，病灶明顯抬起則停止注射；③預(yù)切開：在病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)外約3 mm左右，用Dual刀切開病灶外側(cè)緣黏膜；④黏膜剝離：行預(yù)切開后，繼續(xù)應(yīng)用Dual刀或IT-2刀逐步行黏膜下層剝離，至病灶完全剝離開并完整地切除病灶；⑤創(chuàng)面處理：觀察其創(chuàng)面有無出血及可見的小血管，采用氬氣刀、熱活檢鉗處理裸露血管及血管殘端，必要時用金屬夾夾閉較深的手術(shù)創(chuàng)面。ESD治療LST見圖1。

圖1 ESD治療LSTFig.1 ESD in the treatment of colorectal LST

1.4.2 ESD術(shù)后標(biāo)本處理 參照中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會消化系早癌內(nèi)鏡診斷與治療協(xié)作組“中國早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識”中意見的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]：將剝離的標(biāo)本在生理鹽水中沖洗表面黏液及血痂，充分伸展黏膜標(biāo)本，于泡沫板或橡膠板上用大頭針或昆蟲鋼針固定，標(biāo)記口側(cè)及肛側(cè)端，然后放在固定液中浸泡，浸泡結(jié)束后間距每2 mm切割標(biāo)本，標(biāo)記病變浸潤最深部位，送檢病理科，了解病理分型、水平切緣、垂直切緣及深度等情況，根據(jù)病理結(jié)果制定下一步治療方案。

1.5 術(shù)后處理與隨訪

術(shù)后心電監(jiān)護(hù)，常規(guī)禁食24 h、止血、補(bǔ)液及營養(yǎng)支持治療（若手術(shù)操作過程中創(chuàng)面處出現(xiàn)穿孔并行內(nèi)鏡下縫合的患者，則術(shù)后酌情延長禁食時間，并使用抗生素3 d），觀察有無腹痛、便血等情況，注意排便情況和腹部體征，必要時復(fù)查腹部平片，了解有無膈下游離氣體。術(shù)后結(jié)合病理結(jié)果判斷屬于內(nèi)鏡下完全治愈者[2]，則術(shù)后3、6和12個月復(fù)查，觀察創(chuàng)面愈合及有無復(fù)發(fā)等情況。分別對老年組和中青年組大腸LST的大體形態(tài)分型、病變部位和病理類型等進(jìn)行比較。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件，計數(shù)資料采用百分比表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年組與中青年組病變資料比較

2.1.1 老年組與中青年組的大腸LST大體形態(tài)分型 老年組53例大腸LST中，LST-G 46例（LSTG-H 22例，LST-G-M 24例 ），LST-NG 7例（LSTNG-F 5例，LST-NG-PD 2例）；中青年組37例LST中，LST-G 20例（LST-G-H 13例，LST-G-M 7例），LST-NG 17例（LST-NG-F 17例）。以上結(jié)果分析顯示，老年人以LST-G-M多見，與中青年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中青年人以LST-NG-F多見，與老年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.1.2 Pit Pattern分型 觀察腺管開口形態(tài)，老年組Ⅱ型6例，ⅢL型21例，ⅢS型1例，Ⅳ型16例，Ⅴi型9例；中青年組Ⅱ型11例，ⅢL型18例，Ⅳ型6例，Ⅴi型2例。從上述結(jié)果可以看出，老年人以ⅢL型、Ⅳ型為主，青年組以Ⅱ型、ⅢL型為主。Ⅱ型兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但ⅢL型兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.1.3 老年組與中青年組大腸LST病變部位情況分布 在老年組中，盲腸1例，升結(jié)腸9例，肝曲2例，橫結(jié)腸3例，降結(jié)腸4例，乙狀結(jié)腸3例，直腸31例；在中青年組中，盲腸3例，升結(jié)腸8例，肝曲2例，橫結(jié)腸5例，降結(jié)腸2例，脾曲1例，乙狀結(jié)腸3例，直腸13例。兩組患者病變在直腸發(fā)病的最常見，尤其以老年組明顯，與中青年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其次是升結(jié)腸，其余均少見，左半結(jié)腸的發(fā)病率高于右半結(jié)腸。見表3。

2.1.4 老年組與中青年組LST病理情況分布 老年組中，炎性及增生性息肉5例，管狀腺瘤17例，管狀絨毛狀腺瘤22例，絨毛狀腺瘤7例，黏膜內(nèi)癌2例。其中，伴低級別上皮內(nèi)瘤變16例，伴高級別上皮內(nèi)瘤變4例，伴局部癌變5例。中青年組中，炎性及增生性息肉9例，管狀腺瘤18例，管狀絨毛狀腺瘤7例，絨毛狀腺瘤2例，黏膜內(nèi)癌1例。其中，伴低級別上皮內(nèi)瘤變8例，伴高級別上皮內(nèi)瘤變3例。兩組大腸LST的病理學(xué)檢查結(jié)果，老年組以管狀絨毛狀腺瘤多見，容易伴局部癌變，與中青年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

2.2 手術(shù)情況

所有患者均成功完成手術(shù)，手術(shù)成功率為100.0%，無出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡病例，所有病例均行ESD成功整塊切除，切除病灶直徑1.0～4.0 cm。ESD手術(shù)時間15～150 min；術(shù)后2～4 d（中位時間為術(shù)后2.6 d）所有患者進(jìn)流質(zhì)飲食，住院時間為4～18 d（中位時間為9.0 d）。典型病理見圖2。

表1 老年組與中青年組病變大體形態(tài)分布比較 例（%）Table 1 Comparison of general distribution of lesions between the two groups n（%）

表2 老年組與中青年組Pit Pattern分型比較 例（%）Table 2 Comparison of Pit Pattern classification between the two groups n（%）

表3 老年組與中青年組LST病變部位情況分布比較 例（%）Table 3 Comparison of lesions location of LST between the two groups n（%）

表4 老年組與中青年組LST的病理學(xué)檢查結(jié)果比較 例（%）Table 4 Comparison of pathology examination results of LST between the two groups n（%）

圖2 病理學(xué)檢查所示絨毛狀腺瘤 （HE×100）Fig.2 Pathological examination showed villi tubular adenoma （HE×100）

2.3 并發(fā)癥

所有患者術(shù)中出現(xiàn)穿孔2例，經(jīng)術(shù)中鈦夾夾閉治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)遲發(fā)性穿孔。4例患者術(shù)后當(dāng)晚出血發(fā)熱，體溫在37.7～38.5℃，給予頭孢米諾抗感染3 d，并予對癥處理，48 h后熱退；術(shù)中出血量較少，均＜150 ml，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)大出血及術(shù)后無遲發(fā)性出血等患者。

2.4 術(shù)后隨訪

所有患者術(shù)后3、6和12個月復(fù)查，腸鏡檢查結(jié)果顯示其病灶部位均已完全愈合，創(chuàng)面愈合情況良好，無1例復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，上述病例目前持續(xù)隨訪中。

3 討論

大腸癌是常見的惡性腫瘤，根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)編制的“2018年全球癌癥發(fā)病率和死亡率估計”預(yù)測，在惡性腫瘤相關(guān)的發(fā)病率及死亡率中大腸癌居第4位[5]，在我國大腸癌的發(fā)病率逐漸升高，已躍居第3～5位，好發(fā)于中老年人，青年人少見[6]。而大腸LST的生長方式為沿大腸黏膜淺表側(cè)向擴(kuò)散而少向腸壁深層侵襲，是一種較為特殊的腫瘤性病變，與大腸癌發(fā)生關(guān)系密切，隨著消化內(nèi)鏡器械和診治技術(shù)的發(fā)展，LST的檢查率逐年升高。研究表明，大腸LST較有蒂的隆起型病變更易發(fā)生癌變，其中日本研究指出，LST的癌變率為8.4%～52.5%，且動態(tài)觀察病變可在3年內(nèi)發(fā)展為進(jìn)展期大腸癌[7]。因此，研究不同人群，尤其是老年人LST的發(fā)病特點(diǎn)，進(jìn)行早期診斷和及時治療，可以預(yù)防大腸癌的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。

本研究表明，老年組與中青年組的大腸LST是存在明顯差異的。大體形態(tài)分型老年人以LST-G-M多見，中青年人以LST-NG-F多見，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Pit Pattern分型，老年人以ⅢL型、Ⅳ型為主，青年組以Ⅱ型、ⅢL型為主，其中Ⅱ型差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。LST的病變部位，無論是老年組還是中青年組，均以直腸最常見，其次是升結(jié)腸，其余部位均少見，左半結(jié)腸的發(fā)病率高于右半結(jié)腸。兩組LST的病理情況中，老年組以管狀絨毛狀腺瘤多見，容易伴局部癌變，與中青年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。日本學(xué)者工藤進(jìn)英總結(jié)428例LST黏膜下癌的發(fā)生率，顆粒均一型占0.7%[8]；LST-G-M若直徑＞20 mm時，則明顯增高（達(dá)20.0%以上）；LST-NG-F占6.3%；而LST-NG-PD直徑＞20 mm則增高至46.0%。而本研究的老年人中LST形態(tài)以LST-G-M多見，病理類型以管狀絨毛狀腺瘤多見，容易伴局部癌變，與上述工藤進(jìn)英的研究結(jié)果是相吻合的。

針對LST的治療，既往一般采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR），因EMR操作過程安全、難度較小，手術(shù)時間短，出血、穿孔的發(fā)生率低，對消化道癌前病變及早癌的治療方便有效，所以易被內(nèi)鏡醫(yī)師所掌握，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于消化道黏膜病變的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療[9]。但EMR本身也有不足之處，若超過2.0 cm的LST大病灶，則難以一次性完整切除，故不能提供完整的病理學(xué)標(biāo)本。因此，其可能對病變組織切緣、全面的組織學(xué)評估及判斷有影響，而且有病變殘存及復(fù)發(fā)可能性。盡管對于直徑大于2.0 cm的病變，國內(nèi)外學(xué)者既往也采用內(nèi)鏡分片黏膜切除術(shù)（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）的方法進(jìn)行[10]，但EPMR同樣易導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)，且無法判斷病變斷端及切緣，不能提供完整的病理學(xué)檢查，EPMR也存在一定的局限性。近年來隨著消化內(nèi)鏡器械及操作技術(shù)的不斷發(fā)展，多數(shù)學(xué)者主張巨大的LST要做ESD治療[11]。ESD用于治療LST不僅可大塊、完整地切除病變組織，避免EPMR帶來的病變復(fù)發(fā)，還能提供完整的病變組織進(jìn)行全面的病理學(xué)檢查。本組90例LST均經(jīng)ESD完整切除，病理確診基底和切緣未見病變累及。術(shù)后隨訪3～12個月，創(chuàng)面均完整愈合，無1例出現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)，充分體現(xiàn)了ESD治療的優(yōu)越性。

雖然ESD與EMR、EPMR比較具有較多優(yōu)點(diǎn)，但是ESD的操作時間長，手術(shù)存在一定的難度，對術(shù)者要求較高，需要術(shù)者熟練掌握ESD，并能及時而正確地處理常見并發(fā)癥，才可保證手術(shù)的順利進(jìn)行。目前，在腸道病變進(jìn)行ESD操作過程中，重點(diǎn)是防止手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，最常見的有出血和穿孔[12]。術(shù)中出血往往難以避免，在剝離過程中對于較小的黏膜下血管，可以用手術(shù)刀刀頭電凝止血，在發(fā)現(xiàn)黏膜下較粗的血管時，熱活檢鉗鉗住血管進(jìn)行柔和電凝后再切斷剝離。如果一旦出現(xiàn)出血時，術(shù)者應(yīng)保持沉著冷靜，避免手忙腳亂，切忌不可視野不清就盲目電凝止血，要及時沖洗后找到出血部位，按照鉗住血管再沖水，觀察無出血，最后電凝止血的順序進(jìn)行。及時徹底的止血可以保證一個清晰的手術(shù)視野，術(shù)中及時有效地處理血管可以縮短手術(shù)時間，關(guān)系到手術(shù)的安全和成敗；術(shù)后遲發(fā)性出血往往是由于手術(shù)中對創(chuàng)面的血管殘端及穿通支血管處理不完全，在術(shù)后形成人工潰瘍后，局部炎癥波及血管而造成的。因此，在術(shù)中有效而全面的處理創(chuàng)面對于預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血是行之有效的。一旦發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血，要及時再次內(nèi)鏡下止血，一般情況下均止血有效，如果存在困難可考慮介入手術(shù)或外科手術(shù)止血。ESD最嚴(yán)重的并發(fā)癥是穿孔，但有效的黏膜下注射及抬舉征陽性、清晰的手術(shù)視野、熟悉各種器械的特性及嫻熟的內(nèi)鏡手術(shù)操作手法，是有效降低穿孔發(fā)生率的關(guān)鍵。對于較小的穿孔面，可以在二氧化碳灌注的情況下，密切監(jiān)測生命體征，并及時地結(jié)束手術(shù)，繼之用內(nèi)鏡下金屬夾或荷包縫合等方法閉合穿孔，術(shù)后禁食、抗炎，密切觀察；對于內(nèi)鏡下無法閉合的大面積穿孔創(chuàng)面，應(yīng)及時外科手術(shù)，避免更大的并發(fā)癥，甚至于危及患者生命。

綜上所述，老年人大腸LST與老年人大腸癌的發(fā)病特點(diǎn)基本一致，老齡化是大腸癌發(fā)病的重要原因之一。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，疾病微創(chuàng)治療成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個趨勢，ESD可替代部分外科手術(shù)。對于無法通過EMR實(shí)現(xiàn)整塊切除的大于20 mm的腺瘤和結(jié)直腸早癌，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，ESD是首選方法[13]。而且老年人一般合并癥多，外科手術(shù)風(fēng)險大，有些合并癥無法耐受全身麻醉，且難以耐受外科手術(shù)后的巨大創(chuàng)傷。因此，ESD在老年人LST診治中具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和費(fèi)用少等較大優(yōu)勢，值得臨床運(yùn)用與推廣。