局部晚期鼻咽癌根治性同步放化療后卡培他濱節(jié)拍式輔助化療近期療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)*

高源， 馮梅，郎錦義

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)(高源、郎錦義)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科(馮梅、郎錦義)

鼻咽癌是我國南部、東南部常見惡性腫瘤之一[1]。調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的根治性同步放化療是局部晚期鼻咽癌的主要治療手段，但治療結(jié)果不能令人滿意，其治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-4]。為改善局部晚期鼻咽癌預(yù)后，輔助化療常作為治療方法之一。目前輔助化療給藥方式是傳統(tǒng)的最大耐受劑量療法，這種化療方式副反應(yīng)重，對(duì)生存質(zhì)量影響較大，是導(dǎo)致患者無法耐受、也是輔助化療受限制的主要原因[2，5-6]。

與最大耐受劑量療法相比，節(jié)拍式化療(metronomic chemotherapy,MET)作為一種獨(dú)特的給藥方式，即在不延長休息期的情況下，予以低劑量的化療藥物，通過抑制腫瘤新生血管達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[7-8]。本研究初步評(píng)估在我院診治的局部晚期鼻咽癌在根治性同步放化療后，應(yīng)用卡培他濱節(jié)拍式化療的方式進(jìn)行輔助化療的近期療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理類型為Ⅱ～Ⅲ型(WHO分型：Ⅰ型：角化型鱗癌；Ⅱ型：非角化型鱗癌；Ⅲ型：未分化癌)[9]的行根治性同步放化療聯(lián)合卡培他濱節(jié)拍式化療的局部晚期鼻咽癌患者；(2)年齡20～75歲；(3)臨床分期為Ⅲ～ⅣA期(AJCC第8版)；(4)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)卡式評(píng)分≥70分，且無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；(6)采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)。2014年4月至2016年7月我院收治的符合上述條件的鼻咽癌患者共67例(研究組)，同時(shí)配對(duì)75例僅行根治性同步放化療的局部晚期鼻咽癌患者作為對(duì)照組。兩組患者在性別、病理類型、臨床分期等一般臨床資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1兩組患者臨床資料

Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with nasopharyngeal carcinoma

Characteris-ticsThe observation group n(%)The controlgroup n(%)χ2PAge (y)51.6±23.349±20.9Sex0.0260.871 Male42(62.7%)48(64%) Female25(37.3%)27(36%)Histology3.3170.069 WHO I00 WHO II14(20.9%)26(34.7%) WHO III53(79.1%)49(65.3%)Clinical stage*0.0760.782 III20(29.9%)24(32%) IV47(70.1%)51(68%)T0.0110.916 T328(41.8%)32(42.7%) T439(58.2%)43(57.3%)N0.3120.577 N1-251(76.1%)54(72%) N316(23.9%)21(28%)

*Clinical stage refers to AJCC staging system (version 8)

1.2 研究方法

所有患者均完成根治性同步放化療，鼻咽和全頸靶區(qū)接受全程IMRT，各計(jì)劃靶區(qū)處方劑量分別為GTV-nx 66～74Gy，GTV-ln 60～70Gy，CTV1 60～66Gy，CTV2 54～60Gy，CTV-ln 50～54Gy，總分割次數(shù)為30～35次。并根據(jù)RTOG0225要求設(shè)定危及器官限制劑量，具體放療技術(shù)及處方劑量參考本中心相關(guān)研究[10]。同步化療采用以鉑類為主的方案，完成2～3周期[11]。

研究組在根治性同步放化療后均予以卡培他濱 750mg/m2bid 口服輔助化療(排除化療禁忌)，服用2周，停用1周為1個(gè)化療周期。所有患者給予3個(gè)周期化療，化療周期內(nèi)每周復(fù)查血常規(guī)及血生化，若復(fù)查結(jié)果提示粒細(xì)胞減少征象(白細(xì)胞總數(shù)<4.0×109/L)則及時(shí)給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子治療，當(dāng)血生化提示肝功能異常(ALT、AST>50u/L)時(shí)，予以保肝治療。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐、白細(xì)胞總數(shù)<1.0×109/L等無法耐受的不良反應(yīng)時(shí)停止治療。

對(duì)照組：在根治性同步放化療后未進(jìn)行其他任何化療及靶向藥物治療，定期隨訪觀察。

1.3 近期臨床療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

近期局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)果根據(jù)患者隨訪的相關(guān)檢查結(jié)果明確。總生存率(overall survival,OS)：從研究起點(diǎn)到因任何原因死亡的時(shí)間。無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(local-regional reccurence-free survival,LRRFS)：從研究起點(diǎn)到出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)的生存率。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival,DMFS)：從研究起點(diǎn)到出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。無進(jìn)展生存(progress-free survival,PFS)：從研究起點(diǎn)開始到腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間)。次要觀察指標(biāo)為毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)評(píng)估在治療期間每周進(jìn)行1次，治療結(jié)束后每3月進(jìn)行1次，毒副反應(yīng)評(píng)分采用NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Aderse Events)3.0版評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.4 隨訪

所有患者在治療結(jié)束后進(jìn)行門修復(fù)查隨訪及電話隨訪，隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、生化、鼻咽鏡、鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI、胸部平掃CT及腹部B超。隨訪時(shí)間：治療結(jié)束后1～2年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪一次；第3～5年：每6個(gè)月隨訪一次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所獲取數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0處理，計(jì)數(shù)資料以數(shù)(n)與率(%)表示，并通過χ2進(jìn)行檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，毒副反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析

末次隨訪時(shí)間為2017年10月，最長隨訪時(shí)間31個(gè)月，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月。所有患者均完成根治性同步放化療，研究組67例患者均完成3周期卡培他濱節(jié)拍式化療，無患者中斷治療。研究組與對(duì)照組2年OS分別為96.0%和95.9%，P=0.647；LRRFS分別為98.2%和97.2%，P=0.615；DMFS分別為94.9%和89%，P=0.261；PFS分別為89.5%和85.3%，P=0.269。研究組2年DMFS和PFS較對(duì)照組有所改善，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖1)。

圖1局部晚期鼻咽癌患者根治性放化療與根治性放化療后聯(lián)合節(jié)拍式輔助化療的生存比較(A：OS；B：LRRFS；C：DMFS；D：PFS)

Figure 1. Comparison between radical chemoradiotherapy and radical radiotherapy combined with beat adjuvant chemotherapy in survival for locally advanced nasopharyngeal carcinma.(A:OS; B: LRRFS; C: DMFS; D: PFS)

2.2 毒副反應(yīng)

全程治療期間研究組與對(duì)照組患者發(fā)生的Ⅲ級(jí)以上急性毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少(10.4% vs.8.0%)，血小板減少(6.0% vs.5.3%),惡心嘔吐(20.9% vs.17.4%)，口腔黏膜反應(yīng)(17.9% vs.20.0%)(表2)。常見的慢性毒副反應(yīng)為口干(59.7% vs. 56.0%)，聽力下降(41.8% vs.40.0%)，頸部皮膚纖維化(16.4% vs. 21.3%)(表3)。兩組患者常見毒副反應(yīng)發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

卡培他濱常見的藥物特異性毒副反應(yīng)為四肢肢端麻木(32.8%)、皮疹/脫屑(28.3%)、神經(jīng)性頭痛(17.9%)及過敏反應(yīng)(3.0%)，均為1～2級(jí)毒副反應(yīng)(表4)。

當(dāng)患者在治療過程中發(fā)生以上不良反應(yīng)時(shí)，均根據(jù)患者情況予以藥物升血象治療(白細(xì)胞、血小板減少)，止吐及靜脈補(bǔ)液(惡心嘔吐)，口腔及皮膚護(hù)理(口腔黏膜反應(yīng)、口干、頸部皮膚纖維化、皮疹、脫屑)，藥物營養(yǎng)神經(jīng)(聽力下降、肢端麻木、神經(jīng)性頭痛)及抗過敏治療等對(duì)癥處理，予以相應(yīng)治療后，患者不良反應(yīng)明顯緩解，治療過程中患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受性好，對(duì)治療方式的依從性高。

表2治療相關(guān)常見急性毒副反應(yīng)

Table 2. The acute toxicities

ToxicitiesThe observation groupThe control groupGrade 0(%)Grade 1～2 (%)Grade 3～4 (%)Grade 0 (%)Grade 1～2(%)Grade 3～4(%)ZPBlood system Neutropenia26(38.9%)34(50.7%)7(10.4%)25(33.4%)44(58.6%)6(8.0%)-0.3940.694 Thrombocytopenia48(71.6%)15(22.4%)4(6.0%)52(69.4%)19(25.3%)4(5.3%)-0.2560.798Non-blood system Vomiting27(40.3%)26(38.8%)14(20.9%)31(41.3%)31(41.3%)13(17.4%)-0.3260.744 Oral mucous reaction11(16.4%)44(65.7%)12(17.9%)14(18.7%)46(61.3%)15(20.0%)-0.0120.990

表3治療相關(guān)常見慢性毒副反應(yīng)

Table 3. The late toxicities

ToxicitiesThe observation groupThe control group Grade 0(%)Grade 1～2(%)Grade 3～4(%)Grade 0(%)Grade 1～2(%)Grade 3～4(%)ZPXerostomia27(40.3%)38(56.7%)2(3.0%)33 (44.0%)41(54.7%)1(1.3%)-0.5420.588Hearing impairment39 (58.2%)28(41.8%)045 (60.0%)29(38.7%)1(1.3%)-0.1480.882Skin fibrosis56 (83.6%)11(16.4%)059 (78.7%)16(21.3%)0-0.7430.458

表4卡培他濱藥物毒副反應(yīng)

Table 4. The specific toxicity of capecitabine

ToxicitiesThe observation groupGrade 0(%)Grade 1(%)Grade 2(%)Grade 3(%)Grade 4(%)Limb numbness45(67.2%)13(19.4%)9(13.4%)00Rash48(71.7%)14(20.9%)5(7.4%)00Neuropathic headache55(82.1%)8(11.9%)4(6.0%)00Anaphylaxis65(97.0%)2(3.0%)000

3 討 論

自美國0099試驗(yàn)[5]結(jié)果提示局部晚期鼻咽癌同步放化療聯(lián)合輔助化療能夠提高患者的生存率后，美國國家癌癥協(xié)作網(wǎng)將同步放化療聯(lián)合輔助化療作為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。一直以來該方案在鼻咽癌高發(fā)區(qū)的應(yīng)用存在爭(zhēng)議，研究表明同步放化療聯(lián)合輔助化療能提高局部晚期鼻咽癌的總生存率、無瘤生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率[13-14]，但急性毒副反應(yīng)重，患者依從性差，約40%的患者因急性毒副反應(yīng)無法完成化療計(jì)劃[5-6]。也有研究比較局部晚期鼻咽癌同步放化療后是否進(jìn)行輔助化療的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者的生存率無明顯差異[15-17]。

局部晚期鼻咽癌患者輔助化療一般采用最大耐受劑量的化療給藥方式，常為以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，化療過程中患者副反應(yīng)重，對(duì)生活質(zhì)量影響較大。黃河澄等[18]采用順鉑+5-氟尿嘧啶方案進(jìn)行輔助化療，觀察到患者副反應(yīng)較重，觀察組(同步放化療聯(lián)合PF方案輔助化療)與對(duì)照組(僅行同步放化療)的3級(jí)急性毒副反應(yīng)分別為64.3%，33.3%(P<0.001)，其中觀察組還出現(xiàn)了4例4級(jí)毒性反應(yīng)，且僅有70%左右的患者完成了3個(gè)周期以上的輔助化療。Jin等[2]的研究結(jié)果也顯示，應(yīng)用TPF對(duì)比PF方案進(jìn)行輔助化療，發(fā)生的常見不良反應(yīng)包括3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(63.8% vs.28.3%)、1～2級(jí)肝功能異常(50.7% vs.43.5%)，且均有部分患者因不良反應(yīng)而使治療進(jìn)程延遲(33.3% vs.18.1%)。

節(jié)拍式化療通過低劑量、口服給藥的方式來減輕毒副反應(yīng)，提高患者的依從性。Muthusamy等[19]分析了50例采用節(jié)拍式化療的研究，其中乳腺癌15項(xiàng)，結(jié)腸癌5例，卵巢癌5例，前列腺癌5例，其他血液、軟組織及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤20例，綜合比較顯示節(jié)拍式化療具有較高的腫瘤緩解率和生存率(P<0.05)。Kontani等[20]進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果也顯示，節(jié)拍式化療的不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)化療(3～4級(jí)不良反應(yīng)：19.2% vs.42.2%，P=0.0314；總不良反應(yīng)：36.5% vs.61.5%，P=0.038)。

在頭頸部腫瘤中，Pandey等[21]回顧性分析了局部晚期口腔癌患者進(jìn)行節(jié)拍式輔助化療的生存情況，與未進(jìn)行節(jié)拍式化療的患者相比，進(jìn)行節(jié)拍式化療的患者總生存時(shí)間(26個(gè)月 vs.14個(gè)月,P=0.04)明顯延長。節(jié)拍式化療為局部晚期鼻咽癌同步放化療后輔助化療提供了一種新型的給藥方式。

本研究共納入了142例局部晚期鼻咽癌患者，評(píng)估在完成根治性同步放化療后，予以卡培他濱節(jié)拍式化療的療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組的2年OS、LRRFS無明顯差異，2年DMFS和PFS有所改善，但兩組OS、LRRFS、DMFS、PFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療期間，兩組患者常見的Ⅲ級(jí)以上常見毒副反應(yīng)相似，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？诜ㄅ嗨麨I出現(xiàn)的特異性藥物毒副反應(yīng)則均為2級(jí)及以下毒副反應(yīng)，在治療過程中，所有患者均可耐受。在Dong等[22]的關(guān)于局部晚期鼻咽癌進(jìn)行同步放化療與同步放化療聯(lián)合輔助化療療效對(duì)比的研究中，結(jié)果顯示采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或紫杉醇的輔助化療組，在輔助化療期間出現(xiàn)的常見3～4級(jí)毒副反應(yīng)為嘔吐(27%)，惡心(43%)，白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少(23%)、血小板減少(8.8%)、貧血(6.2%)。本研究與該研究的毒副反應(yīng)結(jié)果相似，無明顯特異性，但Ⅲ級(jí)以上的毒副反應(yīng)發(fā)生率有所降低。

節(jié)拍式化療作為輔助化療的給藥方式，在鼻咽癌的治療中仍處于研究探索階段，沒有明確的藥物適應(yīng)指征以及治療周期。Lee等[23]研究結(jié)果認(rèn)為輔助化療能明顯提高患者的無局部復(fù)發(fā)率及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。而傳統(tǒng)鼻咽癌輔助化療方案常進(jìn)行1～3個(gè)周期，但患者常因無法耐受毒副反應(yīng)而中斷治療[17-18]。參考傳統(tǒng)輔助化療方案，本研究進(jìn)行了3個(gè)周期的節(jié)拍式化療，2年隨訪結(jié)果顯示，患者毒副反應(yīng)發(fā)生率低，患者接受度高。而延長節(jié)拍式化療周期能否進(jìn)一步降低局部晚期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，還需要進(jìn)一步的研究。

藥物選擇方面，對(duì)局部晚期復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者進(jìn)行環(huán)磷酰胺節(jié)拍式化療的研究結(jié)果顯示，64%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中有41.1%的患者因出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)而在試驗(yàn)過程中減少劑量，有25例患者因無法忍受不良反應(yīng)而終止治療[24]。本研究中選擇的卡培他濱在晚期乳腺癌及胃癌的維持治療中有著良好的療效及較低的毒副反應(yīng)[25-26]，且本研究結(jié)果顯示在局部晚期鼻咽癌中應(yīng)用卡培他濱節(jié)拍式化療有著較低的毒副反應(yīng)發(fā)生率，患者的依從性較好。但其他口服化療藥物能否用于鼻咽癌的節(jié)拍式化療仍有待相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

本研究首次研究在鼻咽癌中采用節(jié)拍式化療的給藥方式進(jìn)行卡培他濱藥物的輔助化療，結(jié)果顯示，患者在輔助化療期間，毒副反應(yīng)發(fā)生率低，發(fā)生的藥物特異性毒副反應(yīng)均為1～2級(jí)，無患者出現(xiàn)3～4級(jí)毒副反應(yīng)，在隨訪過程中，患者依從性好，能夠堅(jiān)持完成化療計(jì)劃。在近期隨訪中，結(jié)果顯示采用卡培他濱節(jié)拍式化療能提高患者近期療效，其中2年DMFS及PFS有所提高，而OS及LRRFS無明顯差異。這可能與全身化療主要作用于消滅微小病灶有關(guān)，且我院既往研究也顯示，局部晚期鼻咽癌在進(jìn)行同步放化療后的近期OS及DMFS已達(dá)到比較滿意的療效[10]。由于本研究的隨訪時(shí)間受限，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究進(jìn)行評(píng)估。隨著對(duì)節(jié)拍式化療的逐漸關(guān)注，越來越多的研究表明節(jié)拍式化療作為局部晚期鼻咽癌的輔助化療方案是有效的，而方便快捷的給藥方式對(duì)于希望改善生活質(zhì)量的患者來說也是一種全新的選擇。

本研究表明，在根治性同步放化療后采用卡培他濱節(jié)拍式輔助化療的給藥方式進(jìn)行輔助化療可能提高局部晚期鼻咽癌患者的2年DMFS及PFS，毒副反應(yīng)發(fā)生率低。遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)還需擴(kuò)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步隨訪分析。藥物選擇、劑量、用法、持續(xù)時(shí)間也有待進(jìn)一步的研究。

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