“試管”里的進化榮獲諾貝爾化學(xué)獎

編譯 張長青

弗朗西斯·阿諾德、格雷戈里·溫特和喬治·史密斯在實驗室里控制了進化演變過程，從而產(chǎn)生了更綠色的技術(shù)和新興的藥物。

格雷戈里·溫特、弗朗西斯·阿諾德和喬治·史密斯（左起）分享了2018年的諾貝爾化學(xué)獎

發(fā)明加速和控制蛋白質(zhì)進化以產(chǎn)生更綠色的技術(shù)和新興藥物的方法讓3位科學(xué)家贏得了2018年諾貝爾化學(xué)獎。

位于帕薩迪納市的加州理工學(xué)院化學(xué)工程師弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold），是過去50年里第2位獲得諾貝爾化學(xué)獎的女性。她獲得了900萬瑞典克朗獎金的一半，剩下的一半由英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會分子生物學(xué)實驗室的格雷戈里·溫特（Gregory Winter）和哥倫比亞密蘇里大學(xué)的喬治·史密斯（George Smith）分享。

20世紀(jì)90年代，阿諾德在酶的“定向進化”研究中進行了開創(chuàng)性的工作。她設(shè)計了一種誘導(dǎo)酶生成細(xì)菌突變的方法，然后篩選細(xì)菌以加速和引導(dǎo)酶的進化。這些酶，生成了催化化學(xué)反應(yīng)蛋白質(zhì)，現(xiàn)在被應(yīng)用于從制造生物燃料到合成藥物領(lǐng)域。

她在10月3日獲獎后不久對《自然》雜志說：“生物學(xué)有這樣一個過程，它對我們在自然界中看到的所有這些壯麗的復(fù)雜性有應(yīng)答作用。” 但是，盡管大自然是盲目的，但科學(xué)家們知道，他們想從一種酶中能獲得什么樣的化學(xué)特性，而她發(fā)明的這項技術(shù)則加速了自然選擇的目標(biāo)，“這就像是養(yǎng)了一匹賽馬?！?/p>

抗體的突破

1985年，史密斯開創(chuàng)了一種被稱為“噬菌體展示”的方法。這項技術(shù)使用了一種噬菌體——一種能感染細(xì)菌的病毒——作為一種宿主，它可以在細(xì)菌外層上顯示蛋白質(zhì)，從而使研究人員能夠找到與蛋白質(zhì)相互作用的其他分子。溫特開發(fā)和改進了這項技術(shù)，并發(fā)明了利用它來進化抗體的方法，以適應(yīng)人類療法。今天，利用這種方法進化出的抗體可以中和毒素，對抗自身免疫性疾病。

第一個被稱為阿達木單抗（adadumab）的人類抗體，是由劍橋抗體技術(shù)公司研制的，該公司是由溫特在1989年聯(lián)合創(chuàng)立的，它于2002年被批準(zhǔn)用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。它也同時被用于治療銀屑病和炎癥性腸病。在2017年，它成為世界上最暢銷的藥物，創(chuàng)造了18.4億美元的收入。

2011年，弗朗西斯·阿諾德獲得國家科學(xué)獎?wù)隆绹l(fā)明和發(fā)現(xiàn)的最高榮譽

該公司聯(lián)合創(chuàng)始人大衛(wèi)·奇斯維爾（David Chiswell）說，公司成立之時就曾受到廣泛的懷疑，而且當(dāng)時公司很難找到投資人?！斑@是歐洲最早的生物技術(shù)公司之一，” 奇斯威爾說，他現(xiàn)在是抗體公司Kymab的首席執(zhí)行官，“當(dāng)時可是激動人心的時刻，因為我們不知道自己在做什么。世界上沒有人相信抗體真的很好。”

反應(yīng)冷淡

位于美國馬薩諸塞州坎布里奇市的麻省理工學(xué)院的蛋白質(zhì)工程師戴恩·威特魯普（Dane Wittrup）說，當(dāng)阿諾德提出在實驗室中進化蛋白質(zhì)的想法時，她也面臨著一場艱苦的抉擇。當(dāng)時，研究人員認(rèn)為，他們可以坐在電腦前，理性地設(shè)計蛋白質(zhì)來執(zhí)行特定的功能。“這在當(dāng)時的那種決定可是反文化的，” 他說，“但現(xiàn)在，總的來說，定向進化成為這項工作的完成方式?！?/p>

英國曼徹斯特大學(xué)的有機化學(xué)家尼古拉斯·特納（Nicholas Turner）也同意這一觀點。他說：“幾乎所有用于商業(yè)規(guī)模應(yīng)用的酶都是通過某種形式的定向進化獲得的。”

溫特之前告訴《自然》雜志生物技術(shù)專欄稱，他很幸運，因為分子生物學(xué)實驗室已經(jīng)“全權(quán)委托”給他來繼續(xù)從事他想要從事的工作，而不再區(qū)分理論科學(xué)與應(yīng)用科學(xué)。他說：“使用傳統(tǒng)的資助基金用在我的發(fā)明上（它可能被認(rèn)為太過于“應(yīng)用”）還是使用企業(yè)資金（這將被認(rèn)為是太早了，而且大多數(shù)公司一開始都對抗體不感興趣），這在當(dāng)時的場景中是非常棘手的問題?！?/p>

在10月3日的新聞發(fā)布會上，當(dāng)被問及脫歐對英國科學(xué)的影響時，溫特表達了一些樂觀情緒。他說：“只要沒給我們造成困難，或者比現(xiàn)在更困難，那么我認(rèn)為這就不會有太大的問題?！?但是，他補充說，如果很難引進歐洲其他國家的頂級研究人員，則前景可能就會很嚴(yán)峻。他說：“我們需要向政府強調(diào)的是，他們最終可能會扼殺掉大量的英國科學(xué)?！?/p>

溫特還說，他將自己的研究成果帶出實驗室，走入診所的動力來自早期與一位癌癥女患者的接觸，她接受過一種早期實驗性階段的人類抗體的治療，那是一種可以對抗癌癥的相關(guān)蛋白質(zhì)。當(dāng)溫特提醒她，這種療法的效果可能不會持久時，她告訴他不用擔(dān)心：她只需要再活幾個月，這樣她就可以幫助她垂死的丈夫了。“我當(dāng)時好像被什么東西噎住了?！睖靥卣f。

當(dāng)諾貝爾化學(xué)獎委員會主席克拉斯·古斯塔夫松（Claes Gustafsson）在頒獎儀式上指出了研究人員為人類所做工作的好處：“我們的獲獎?wù)咴谠嚬苤袘?yīng)用了達爾文的原則，并利用這種方法開發(fā)出新的化學(xué)物質(zhì)，為人類帶來最大的利益?！?/p>

女性獲獎人

在阿諾德之前，最后一位獲得諾貝爾化學(xué)獎的女性是阿達·約納特，她是以色列雷霍沃特魏茨曼科學(xué)研究所的晶體學(xué)家，2009年，她在細(xì)胞遺傳密碼中生成了核糖體結(jié)構(gòu)，從而獲得了核糖體的結(jié)構(gòu)圖。在她之前，最近期的獲獎女性是1964年的晶體學(xué)家多蘿西·霍奇金。阿諾德是該獎項歷史上第5位女性獲獎?wù)摺?016年，她憑借自己的研究獲得了千禧技術(shù)獎。

當(dāng)阿諾德在午夜接到來自斯德哥爾摩的電話時，她感到“震驚”?！拔一艘环昼姇r間才回過神來?！?她說，她很早就意識到自己的方法有多么強大，“我馬上就明白了，但還沒有完全確定這是真的?！?/p>

她最喜歡的關(guān)于定向進化的應(yīng)用還沒有實現(xiàn)。她的夢想之一是要創(chuàng)造出一種能從大氣中吸收二氧化碳并將其轉(zhuǎn)化為物質(zhì)和燃料的酶。

資料來源 Nature