光學(xué)無創(chuàng)血糖檢測方法研究進展＊

王 磊，劉貴棟，陳春睿，劉 歡

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150030；2.哈爾濱職業(yè)技術(shù)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081；3.哈爾濱工業(yè)大學(xué) 電氣學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類身體健康的代謝性疾病，其主要特征為高血糖。胰島素的分泌缺陷或其生物作用被破壞，或兩者兼有，是引起高血糖的主要原因。血糖檢測對患者控制血糖有極其重要的意義，無創(chuàng)血糖檢測具有安全、快捷、無痛苦等諸多優(yōu)勢，且極具發(fā)展?jié)摿?。在各類無創(chuàng)檢測中，研究熱點主要集中在檢測原理、部位及對數(shù)據(jù)建模和相應(yīng)處理算法等方面。由于血糖的測量方法與部位不一樣，數(shù)據(jù)建模也存在一定的差異，因此，它們之間是互相影響和制約的。目前，檢測主要有光學(xué)和非光學(xué)兩個方向。由于光作為一種無創(chuàng)檢測的理想信息載體有其獨特的優(yōu)勢高速、高精密等特點，所以，該檢測手段具有較好的應(yīng)用前景和重要的研究意義。當(dāng)前，光學(xué)檢測方法包括以下幾種。

1 拉曼光譜法

當(dāng)一定頻率的激光照射到物體表面時，一部分能量會被分子吸收并產(chǎn)生散射的現(xiàn)象，這就是拉曼效應(yīng)。它適用于水溶性的透明介質(zhì)樣品，通過測量透射前后光的頻率就可以得到所測樣品的拉曼譜線。因此，可以利用這個方法對不同濃度的葡萄糖進行定量分析，以獲得不同的譜線。這種方法適用的檢測部位為眼前房，但眼部限制入射光的強度，無法使用較大的光強進行檢測，因此，檢測到的光譜信號會比較微弱。利用該方法測量水溶液生物樣品具有很好的相關(guān)性，這是因為水的拉曼散射很弱。另外，譜峰清晰、尖銳是拉曼光譜的一大特點，所以，拉曼光譜法具有很好的應(yīng)用前景。Enejder等[1]通過采集來自經(jīng)皮的血糖值和其相應(yīng)的拉曼光譜對無創(chuàng)檢測的方法進行了較為成功的研究，采集的血糖值為標(biāo)準(zhǔn)值，拉曼光譜的數(shù)量為461個，利用最小二乘法對所采集到的數(shù)據(jù)進行整理，得到的校準(zhǔn)平均絕對誤差為（7.8±1.8）%.拉曼光譜法對血糖無創(chuàng)檢測的可行性被此次研究結(jié)果所證明。

2 熒光法

血液中含有部分通過輻射能夠在激發(fā)態(tài)發(fā)射熒光的基團[2]，這些基團所發(fā)出的熒光的波長和強度會因為血樣的不同而存在明顯的差異。分析此差異，可以測算不同的血樣，進而獲得葡糖濃度。但是，采用這種方法分析時有一定的難度，這是由于分辨率、生物適應(yīng)性等問題。另外，人體血液成分復(fù)雜，導(dǎo)致熒光的內(nèi)容復(fù)雜，因此，利用熒光對血糖進行分析得到的結(jié)果也較為復(fù)雜。凌明勝等[3]通過實驗采集血清和全血樣品的熒光光譜，實驗中所用的樣品中含有紅細胞溶液和葡萄糖，利用不同濃度的樣品進行實驗。分析測量的全血光譜圖，得到的結(jié)果是在720～730 nm附近產(chǎn)生了明顯的熒光特征峰，改變葡萄糖濃度，血清和全血樣品的熒光光譜圖中的峰值強度在此位置上也發(fā)生規(guī)律性變化。進一步分析發(fā)現(xiàn)，血液中的血細胞造成了光譜圖中的特征峰，其范圍是在720 nm附近；葡萄糖造成另一個特征峰，這個特征峰發(fā)生在730 nm附近。此次實驗結(jié)果為無創(chuàng)血糖熒光檢測的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

3 光學(xué)相干層析成像法

光學(xué)相干層析成像法是主要用于研究體腔淺表組織成像的方法，這種方法是近年來才逐漸成熟的新型成像技術(shù)。目前，此技術(shù)的分辨率能夠達到10 μm。采用這個方法可以間接測量血糖濃度，由于測量時直接測量的是人體真皮組織的散射系數(shù)，真皮組織中含有大量的微血管網(wǎng)絡(luò)，微血管中的葡萄糖濃度的變化會導(dǎo)致散射系數(shù)的變化，所以，散射系數(shù)還會受到人體組織中其他一些成分的影響，從而改變測量結(jié)果。例如，在葡萄糖濃度不變的情況下，如果組織的折射率發(fā)生變化，則光的散射系數(shù)也會發(fā)生相應(yīng)的變化，而這種現(xiàn)象與上述的血糖濃度與散射系數(shù)之間的相關(guān)性沒有直接的聯(lián)系。這一問題的出現(xiàn)使得此項技術(shù)的臨床應(yīng)用面臨許多問題，還有待進一步研究。

4 光聲光譜法

光聲信號的幅度與吸收系數(shù)存在一定的關(guān)系，所以，可以利用此方法測量血糖。測量的方法是，將檢測器放置于組織表面，由于組織內(nèi)部血糖分子對光的吸收使局部的溫度略微升高，由此引起快速的熱膨脹，熱膨脹使超聲壓力波，即光聲信號可以被檢測到。相比于之前提到的光學(xué)相干層析成像法，這種方法的優(yōu)點是被干擾性小。雖然此方法發(fā)展前景比較好，可根據(jù)測量結(jié)果度推算得到真實血糖水平，但必須要改進此方法的重復(fù)性和靈敏度。目前，有研究人員對上述方法進行了改進，利用近紅外激光脈沖照射樣品，采集產(chǎn)生的光聲信號。針對噪聲比較高的問題，提出了一種小波閾值函數(shù)對信號進行降噪，同時，利用上平移不變式算法處理采集到的信號，處理前后的信噪比27.365 8/44.706 0，均方根、誤差也得到了有效降低，光聲光譜信號也更加平滑[4]。

5 近紅外透射法

近紅外光譜技術(shù)利用分子本身與分子之間的化學(xué)鍵在接收能量后會發(fā)生振動，振動具有合頻和倍頻。葡萄糖分子中C-H、N-H、O-H等化學(xué)鍵波長在700～2 500 nm近紅外光譜區(qū)內(nèi)的振動信息十分豐富，同時，譜線特征也會產(chǎn)生相應(yīng)的變化。利用近紅外光譜法測量血糖的方法是，先測量已知樣品或受試者的葡萄糖濃度，同時獲得近紅外光譜，然后利用測得的數(shù)據(jù)建立與樣品相匹配的數(shù)學(xué)模型，并利用該模型對葡萄糖濃度進行預(yù)測。近紅外光譜法（near infrared，NIR）是目前研究取得最顯著進展的方法，此方法的部分實驗成果已進入在體檢測實驗階段。Katsuhiko等[5]利用一組近紅外發(fā)射光纖和探測光纖進行測量，測量的位置是相距患者手臂皮膚表面0.65 mm處，得到了組織中葡萄糖的近紅外光譜信息，根據(jù)測得的結(jié)果對血糖值進行預(yù)測，將預(yù)測的結(jié)果與真實血糖值相對比，相關(guān)系數(shù)為0.928，標(biāo)準(zhǔn)誤差為32.2 mg/L。Wolfgang等[6]為檢測房水中葡萄糖的含量，提出采集透過角膜后經(jīng)過前房房水反射回的近紅外光來進行測量，預(yù)測的生理葡萄糖含量與實際值相差比較小。Ooi等[7]嘗試用漫反射方法測量，測量的方法是使用一組特定波長的發(fā)光二極管作為發(fā)射光源測量經(jīng)過漫反射后的近紅外光譜信號，同時，還測量手指的溫度信號，使用的建模方法是偏最小二乘法，從而實現(xiàn)血糖無創(chuàng)檢測。在實際人體測量實驗中，校準(zhǔn)模型的標(biāo)準(zhǔn)誤差為±13.14 mg/dL。

此外，近紅外無創(chuàng)血糖檢測的一些基礎(chǔ)問題由相當(dāng)部分的學(xué)者進行研究，這方面的研究也有一定的成果，這些研究為后續(xù)的深入研究奠定了理論基礎(chǔ)。Kye等[8]研究了近紅外光的2種測量方式，即反射測量方式和透射測量方式。哪一種更適合血糖無創(chuàng)檢測呢？初步結(jié)果表明，采用透射測量方式取得的效果比反射測量方式更好。

［1］朱磊.無創(chuàng)血糖檢測與胰島素劑量控制設(shè)計與實現(xiàn)研究［D］.哈爾濱：哈爾濱工業(yè)大學(xué)，2014.

［2］王磊，劉貴棟，劉麗，等.健康和糖尿病大鼠紅細胞熒光光譜非線性程度差異［J］.光譜學(xué)與光譜分析，2016，36（10）：3028-3031.

［3］吳云江.近紅外無創(chuàng)血糖檢測關(guān)鍵技術(shù)的研究［D］.成都：電子科技大學(xué)，2015.

［4］陳真誠，張楊，徐北平，等.近紅外無創(chuàng)血糖檢測系統(tǒng)設(shè)計［J］.傳感器與微系統(tǒng)，2016，35（5）：103-106.

［5］楊星.基于近紅外透射法的血糖無創(chuàng)檢測系統(tǒng)的實現(xiàn)［D］.重慶：重慶大學(xué)，2012.

［6］劉一飛，趙文麗，毛曉波，等.無創(chuàng)人體血糖光學(xué)檢測技術(shù)研究與展望［J］.電子設(shè)計工程，2013（14）：35-37.

［7］Komal L.Design and Development of Infrared LED Based Non Invasive Blood Glucometer［J］.IEEE，2015.

［8］Chennai.Non-invasive tracking and monitoring glucose content using near infrared spectroscopy［J］.IEEE，2015.