新肝癌血清標(biāo)記物GP73在肝癌介入治療前后的變化及預(yù)后的關(guān)系

馬 銘 謝明瑞

目前臨床上普遍使用治療肝癌的手術(shù)方式為經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)，但是對于其治療效果的評價(jià)尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是原發(fā)性肝癌患者(primary carcinoma of liver，PLC)的腫瘤標(biāo)志物，但是對于AFP水平偏低的肝癌患者來說評估TACE的治療效果、復(fù)發(fā)情況等存在明顯的不足[1]。有英國學(xué)者報(bào)道高爾基體蛋白73(golgi complex protein，GP73)和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)之間有一定的相關(guān)性，并提出GP73對于早期診斷AFP陰性的肝癌具有一定的優(yōu)勢[2]。本研究將我院近兩年來行TACE介入手術(shù)治療的肝癌患者75例作為研究對象，監(jiān)測患者治療前后GP73水平變化情況，并評價(jià)其對患者臨床預(yù)后產(chǎn)生的影響，評估其監(jiān)測復(fù)發(fā)的意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

將我院自2015年6月至2017年6月間收治行導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的肝癌患者75例作為研究對象，其中研究組男性43例，女性32例，年齡36～77歲，平均年齡(55.62±4.19)歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者臨床診斷均符合2011年衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中提出的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合行TACE的指征[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：將合并有淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，心腎功能障礙的患者排除。

1.3 方法

在手術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1～3個(gè)月采集每位患者空腹靜脈血分離血清，進(jìn)行肝功能、AFP等生化指標(biāo)測定；使用北京熱景生物技術(shù)公司提供的酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測患者GP73的濃度情況。

1.4 觀察指標(biāo)

根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范對患者治療前和治療后進(jìn)行TNM分期改變，肝臟CT或MRI檢查腫瘤體積改變情況、有無新發(fā)病灶，AFP變化情況，Child-Pugh分級變化和PS評分的改善情況。根據(jù)評估的結(jié)果將75例患者分為惡化組和好轉(zhuǎn)組，其中惡化組患者TNM分期進(jìn)展、腫瘤體積增大或有新發(fā)病灶、AFP水平明顯升高、Child-Pugh分級惡化，PS評分增加，而好轉(zhuǎn)組則相反。

收集患者臨床資料觀察有無淋巴結(jié)腫大、腹水、AFP水平是否高于400 μg/L，并分別對其GP73水平進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者介入治療前后血清GP73變化情況

好轉(zhuǎn)組患者在行介入術(shù)后1周的GP73水平明顯高于術(shù)前，術(shù)后1～3個(gè)月GP73水平明顯低于術(shù)前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；惡化組患者術(shù)后1周和1～3個(gè)月GP73水平均明顯高于術(shù)前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)前和術(shù)后1周2組患者GP73水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后1～3個(gè)月好轉(zhuǎn)組患者水平明顯低于惡化組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者介入治療前后血清GP73變化情況

注：*表示和治療前比較，P<0.05。

2.2 肝癌患者血清GP73水平和臨床特征的關(guān)系

結(jié)果顯示，肝癌患者血清GP73水平和有無淋巴結(jié)腫大、腹水存在一定的相關(guān)性，與AFP是否>400 μg/L無相關(guān)性(P=0.6614)，見表2。

表2 75例肝癌患者血清GP73水平和臨床特征資料分析

3 討論

Ⅱ型高爾基體膜蛋白是最初在成年人巨細(xì)胞肝炎(giant-cell hepatitis，GCH)的病原學(xué)中發(fā)現(xiàn)，其多克隆血清可對人類上皮細(xì)胞裂解物中大小約為7.3×104蛋白分子進(jìn)行特異性的識別，因此又被稱為高爾基體蛋白73(GP73)。越來越多的研究證實(shí)GP73與肝炎、肝硬化等肝臟慢性疾病存在一定的相關(guān)性，而且與肝臟腫瘤疾病發(fā)生密切相關(guān)[4]。有資料顯示，GP73診斷HCC的敏感度約為45%，而AFP的敏感度為55%，張業(yè)繁等研究GP73敏感度較高，但是特異性偏低。越來越多的研究證實(shí)GP73是早期診斷肝癌和評估術(shù)后患者復(fù)發(fā)情況的理想標(biāo)記物，其敏感性和特異性遠(yuǎn)高于AFP[5]。

肝細(xì)胞癌是臨床常見的肝臟惡性腫瘤之一，手術(shù)切除治療率偏低，總體預(yù)后效果差。肝癌的發(fā)生與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染有密切的關(guān)系，而且在感染HBV之后很長一段時(shí)間后才逐漸發(fā)展為乙肝細(xì)胞癌[6]。在過去很長一段時(shí)間的研究中AFP作為腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行肝癌診斷和預(yù)后判定，但是實(shí)際治療過程中原發(fā)性肝癌患者檢測AFP結(jié)果呈陰性。據(jù)相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)有30%左右的肝細(xì)胞癌患者AFP不升高，可能是由于腫瘤細(xì)胞分化程度基本接近正?；蜃冃詨乃莱潭仁謬?yán)重，癌組織中結(jié)締組織成分太多造成AFP合成量變低[7]。高爾基體蛋白GP73屬于存在于高爾基體上的一種跨膜蛋白，主要表達(dá)部位集中在膽管上皮細(xì)胞，而肝細(xì)胞表達(dá)十分少、甚至不表達(dá)，在患者發(fā)生HBV或HCV(丙型肝炎病毒HepatitsCvirus，HCV)感染、酒精性肝病等疾病后患者體內(nèi)GP73的水平都會(huì)異常升高，因此臨床上逐漸將GP73作為診斷肝癌的一個(gè)可靠標(biāo)志物[8]。

本研究選擇雙抗體夾心ELISA法監(jiān)測肝癌患者血清中GP73的濃度，檢測結(jié)果可靠，研究結(jié)果顯示好轉(zhuǎn)組患者在行介入術(shù)后1周的GP73水平明顯高于術(shù)前，術(shù)后1～3個(gè)月GP73水平明顯低于術(shù)前，惡化組患者術(shù)后1周和1～3個(gè)月GP73水平明顯高于術(shù)前，術(shù)前和術(shù)后1周2組患者GP73水平比較差異不顯著(P>0.05)，術(shù)后1～3個(gè)月好轉(zhuǎn)組患者水平明顯低于惡化組。發(fā)生這種現(xiàn)象的主要原因可能是患者行TACE栓塞治療靶血管的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致正常的肝組織發(fā)生缺血缺氧的損害，同時(shí)化療藥物會(huì)進(jìn)一步加劇對肝臟的損傷，形成人為的肝細(xì)胞損害[9]，從而刺激啟動(dòng)GP73表達(dá)的機(jī)制，而患者在多次反復(fù)治療后會(huì)加重肝硬化程度，降低肝臟儲備能力，反復(fù)纖維化和組織重塑也是患者GP73表達(dá)上調(diào)的一個(gè)原因；其次可能與GP73在血液中降解程度有一定的關(guān)系[10-11]；再者對于肝癌患者來說介入手術(shù)治療前肝臟的儲備功能、術(shù)中肝臟栓塞程度和使用化療藥物劑量以及種類都存在個(gè)體差異，是造成患者GP73水平高度不同的另一個(gè)因素[3,12]。對于好轉(zhuǎn)組的患者來說術(shù)后1～3個(gè)月血清GP73濃度有明顯降低，而惡化組反而升高，差異顯著，而AFP水平是否大于400 μg/L與GP73濃度無相關(guān)性，患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹水等癥狀時(shí)GP73的水平升高，說明GP73監(jiān)測肝癌患者肝臟功能和腫瘤轉(zhuǎn)移方面有一定的意義。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，可以看出GP73的動(dòng)態(tài)指標(biāo)與TACE治療的效果成明顯的負(fù)相關(guān)性，該指標(biāo)可作為評價(jià)肝癌患者治療效果和預(yù)后的指標(biāo)[13-14]。

綜上所述，新肝癌血清標(biāo)記物GP73可以作為評價(jià)肝癌介入治療效果的指標(biāo)，其水平高低與AFP無明顯相關(guān)性，可反映肝癌患者的肝功能狀態(tài)。