一支疫苗的誕生

疫苗研發(fā)

通常，一種疫苗從研發(fā)到上市，至少要經(jīng)過8年甚至20余年漫長的研發(fā)歷程。

臨床前研究 毒株、細(xì)胞篩選是保證疫苗安全、有效、持續(xù)供應(yīng)的基礎(chǔ)保障。以病毒疫苗為例，實(shí)驗(yàn)室階段需進(jìn)行毒株的篩選、必要的毒株減毒、毒株對培育細(xì)胞基質(zhì)適應(yīng)及傳代過程中的穩(wěn)定性研究，并探索工藝質(zhì)量穩(wěn)定性，建立動(dòng)物模型等。根據(jù)每個(gè)疫苗情況選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。在初步提示工藝可控、質(zhì)量穩(wěn)定及安全有效的前提下，可以向國家藥品監(jiān)督管理部門申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床前研究一般需要5～10年。

申報(bào)臨床 企業(yè)申請預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)，需向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送藥學(xué)、藥理毒理、臨床等不同專業(yè)的研究資料。根據(jù)不同疫苗的情況，有時(shí)研究資料達(dá)200余本，其中包括疫苗毒株/細(xì)胞種子庫建立、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、動(dòng)物安全性評價(jià)和有效性評價(jià)以及臨床試驗(yàn)方案等。生物制品藥學(xué)、藥理毒理學(xué)、臨床等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜腋鶕?jù)國家《藥品注冊管理辦法》及疫苗相關(guān)的技術(shù)評價(jià)要求對全套研究資料進(jìn)行技術(shù)審評，符合要求的獲發(fā)疫苗臨床試驗(yàn)批件。質(zhì)量控制及安全有效性達(dá)不到臨床試驗(yàn)要求的，企業(yè)需完善并補(bǔ)充各種試驗(yàn)或申報(bào)資料。有的申請會經(jīng)過很多次的溝通補(bǔ)充完善，對涉及重大公共衛(wèi)生的申請還要召開專家咨詢會，直至申報(bào)資料符合要求，才會獲發(fā)疫苗臨床試驗(yàn)批件。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請 企業(yè)獲發(fā)疫苗臨床批件后，要根據(jù)國家《一次性疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理規(guī)定》選擇符合要求的臨床研究現(xiàn)場和臨床研究者，并向監(jiān)管部門提出疫苗一次性臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定申請。國家藥品監(jiān)督管理部門組織認(rèn)證查驗(yàn)專家組對疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場檢查，包括人員資質(zhì)、硬件與軟件等。符合要求的，國家藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)一次性臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)批件，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)所用樣品必須在符合國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求的廠房生產(chǎn)，企業(yè)自檢結(jié)果和中檢院檢定結(jié)果均需合格。

注冊臨床試驗(yàn) 一般分為I/Ⅱ/Ⅲ期三個(gè)研究階段。國家對疫苗人體臨床試驗(yàn)有嚴(yán)格的管理規(guī)定，包括《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》《倫理委員會藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》等。各期臨床試驗(yàn)從人員到現(xiàn)場以及監(jiān)查都有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）要求。

I期臨床試驗(yàn) 初步考察人體安全性，一般受試者為幾十至百例。鑒于首次進(jìn)行人體I期臨床的重要性，國家專門發(fā)布《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則》。若疫苗I期臨床結(jié)果顯示安全性良好，方可進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn) 主要進(jìn)行疫苗的劑量探索研究，以及初步的有效性評價(jià)并考察進(jìn)一步擴(kuò)大人群后的安全性。一般受試者為幾百到上千例。Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)期目的后，方可進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn) 采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┰O(shè)計(jì)，全面評價(jià)疫苗的有效性和安全性，一般受試者為數(shù)千到幾萬例不等。該期是疫苗上市獲得注冊批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。若關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲得預(yù)期臨床保護(hù)效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床數(shù)據(jù)資料遞交國家藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)生產(chǎn)。

全部臨床試驗(yàn)一般耗時(shí)至少3～8年，有的甚至長達(dá)10年以上。每期臨床試驗(yàn)都設(shè)有嚴(yán)密的安全性監(jiān)測、嚴(yán)格的終止標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)疫苗都可能因?yàn)檫_(dá)不到預(yù)設(shè)目的或預(yù)期要求在臨床期間被叫停，甚至被終止。

疫苗上市

完成疫苗臨床試驗(yàn)后，企業(yè)需按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定提交申報(bào)生產(chǎn)的研究資料。經(jīng)生物制品藥學(xué)、藥理毒理學(xué)、臨床及生物統(tǒng)計(jì)等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍徳u，認(rèn)為疫苗安全、有效、質(zhì)量可控，并經(jīng)臨床數(shù)據(jù)核查后，國家藥品監(jiān)督管理部門即發(fā)給企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知。企業(yè)要在180天內(nèi)準(zhǔn)備好符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的生產(chǎn)車間，在檢查組檢查期間進(jìn)行三批生產(chǎn)車間系統(tǒng)驗(yàn)證，三批疫苗一致性系統(tǒng)驗(yàn)證，驗(yàn)證均為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動(dòng)態(tài)驗(yàn)證，包括從投料開始直至形成最終產(chǎn)品的各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并實(shí)施全過程控制，對關(guān)鍵中間品進(jìn)行抽樣、檢定。檢查組將對三批檢查期間的產(chǎn)品現(xiàn)場封樣，送中檢院檢定。待中檢院檢定合格后，國家藥品監(jiān)督管理部門將現(xiàn)場動(dòng)態(tài)檢查結(jié)果、中檢院檢定結(jié)果，與注冊審評意見進(jìn)行三合一綜合評價(jià)，對認(rèn)為安全、有效、工藝真實(shí)、質(zhì)量可控的疫苗，將給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件，附帶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝和使用的說明書/標(biāo)簽。

企業(yè)拿到生產(chǎn)批件后，方可在“GMP車間”生產(chǎn)疫苗。疫苗上市后還要進(jìn)行上市后擴(kuò)大人群的IV期臨床研究和觀察，對疫苗在更大規(guī)模人群的安全性和有效性進(jìn)行持久的評價(jià)。

疫苗生產(chǎn)

疫苗企業(yè)的生產(chǎn)流程通常包括培養(yǎng)擴(kuò)增、純化、配制、灌裝等，除進(jìn)行自檢外，還需中檢院進(jìn)行批簽發(fā)。

同時(shí)，隨著法規(guī)升級、上市后監(jiān)測的風(fēng)險(xiǎn)反饋提示、新技術(shù)的發(fā)展等，在確保每年幾億劑次疫苗供應(yīng)的情況下，疫苗企業(yè)也一直在進(jìn)行工藝的優(yōu)化改進(jìn)工作，如轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)向細(xì)胞工廠、生物反應(yīng)器培養(yǎng)轉(zhuǎn)變，以減少污染提高均質(zhì)性；去除不必要的添加成分，以減少外來過敏原等。

疫苗生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中要遵循的2010年修訂版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，該版規(guī)范可謂歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》“漢化版”，與國際接軌。

2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求生產(chǎn)企業(yè)做到以下幾個(gè)必須。

疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須在合格供應(yīng)商處采購原材料。

必須使用驗(yàn)證合格的廠房設(shè)施設(shè)備。

必須保證工作人員持續(xù)培訓(xùn)考核。

必須遵循藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。

必須做好各環(huán)節(jié)中間品、原液、半成品、成品的檢定放行，并按要求存儲。

所有這些環(huán)節(jié)，還必須做到事無巨細(xì)真實(shí)完整的記錄，這樣才能保證生產(chǎn)出的每一支疫苗都是合格的產(chǎn)品。

如疫苗生產(chǎn)的配制、過濾、轉(zhuǎn)運(yùn)、灌裝等過程生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別須在B級背景下的A級（ISO 4 .8）操作，A級的潔凈級別是什么意思呢？不允許檢出細(xì)菌！每立方米空氣中粒徑≥ 0.5 微米的塵埃粒子不能超過20個(gè)！這是一個(gè)相當(dāng)嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，而且有環(huán)境監(jiān)測在線監(jiān)測報(bào)警設(shè)施，確保隨時(shí)監(jiān)控。

疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制指標(biāo)

疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是廣義的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括全過程控制，即在對生產(chǎn)工藝參數(shù)進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定的基礎(chǔ)上，對每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)均需設(shè)置檢測點(diǎn)和控制要求，且終產(chǎn)品含有安全、有效性等控制指標(biāo)。以2015年版《中國藥典》中收載的“A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗”為例，生產(chǎn)過程包括不低于53項(xiàng)的中間品檢測，在此基礎(chǔ)上成品檢定項(xiàng)下還包括以下13項(xiàng)檢測指標(biāo)：鑒別試驗(yàn)、外觀、裝量差異、水分、pH值、滲透壓摩爾濃度、多糖含量、游離多糖含量、效力試驗(yàn)、無菌檢查、熱原檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、異常毒性檢查。

其中，無菌檢查、熱原檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性檢查是與安全性緊密相關(guān)的指標(biāo)，多糖含量、游離多糖含量、效力試驗(yàn)是與疫苗有效性緊密相關(guān)的指標(biāo)，其他外觀性狀等是通用性的質(zhì)控指標(biāo)。