Th9細(xì)胞與腫瘤免疫的研究進(jìn)展

羅江偉 張磊昌

【關(guān)鍵詞】Th9細(xì)胞；CD4+T細(xì)胞；基因轉(zhuǎn)錄；腫瘤；免疫調(diào)節(jié)

中圖分類號：R392.12文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.05.026

IL-9最初被鑒定為具有潛在致癌活性的T細(xì)胞生長因子。因為，IL-9在大多數(shù)血液腫瘤中的增長明顯。然而，IL-9和癌癥進(jìn)展之間的聯(lián)系因為最新發(fā)現(xiàn)的Th9細(xì)胞而被重新審視。起初Th9細(xì)胞被認(rèn)為是促炎性CD4+T細(xì)胞的亞群，其在驅(qū)除寄生蟲及結(jié)腸炎的組織炎癥中發(fā)揮重要作用。事實上，在實體腫瘤，特別是黑色素瘤中，它具有強(qiáng)大的IL-9依賴性抗癌特性。雖然相關(guān)的分子機(jī)制仍在研究中，但Th9細(xì)胞已經(jīng)被證明能夠激活先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而有利于抗腫瘤免疫和腫瘤消除。Th9細(xì)胞在人類惡性腫瘤組織中也已經(jīng)分離并且被鑒定，但其功能仍未確定。本綜述旨在探討最新的研究結(jié)果，為重新審視IL-9與癌癥進(jìn)展之間的關(guān)系提供證據(jù)，并強(qiáng)調(diào)Th9細(xì)胞功能與癌癥免疫治療的相關(guān)性。

1Th9細(xì)胞

1.1Th9細(xì)胞的來源2008年，一種新的CD4+T細(xì)胞亞群被發(fā)現(xiàn)，因其能夠分泌高水平的IL-9，被命名為Th9細(xì)胞。這種新的CD4+T細(xì)胞亞群同時被兩個不同的實驗室發(fā)現(xiàn)。Veldohen等人[1]的研究表明TGF-β能使Th2細(xì)胞分化為能夠分泌IL-9的T細(xì)胞，而DarDalhon等人[2]的研究證明IL-4能夠阻斷Treg細(xì)胞中Foxp3的誘導(dǎo)，從而誘導(dǎo)分化出大量能夠產(chǎn)生IL-9的輔助性T細(xì)胞亞群。因此Th9細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明了CD4+T細(xì)胞的可塑性。IL-9在癌癥中的作用已經(jīng)被探索過。Renauld等人[3]通過研究產(chǎn)生過表達(dá)IL-9基因的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，一小部分IL-9過表達(dá)小鼠產(chǎn)生胸腺淋巴瘤，表明IL-9支持T細(xì)胞相關(guān)腫瘤的進(jìn)展。這一觀察結(jié)果實際上與以前所闡述的IL-9是一種促進(jìn)腫瘤生長的T細(xì)胞生長因子的觀點(diǎn)相一致[4]。研究顯示IL-9促進(jìn)許多血液疾病相關(guān)腫瘤的發(fā)展，包括霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤[5]。另外，有研究提出IL-9通過阻止機(jī)體免疫記憶的發(fā)展來增強(qiáng)Treg的免疫抑制功能并阻斷適應(yīng)性抗腫瘤免疫的建立[6～7]。

1.2Th9細(xì)胞的分布及表型特征Th9細(xì)胞主要由初始CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化因子TGF-β、IL-4及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的共同作用下誘導(dǎo)分化而產(chǎn)生，這一過程還需要特異性轉(zhuǎn)錄基因PU.1及干擾素因子4（IRF-4）的參與[7]。IL-9是一種具有多重免疫效應(yīng)的細(xì)胞因子，起初被認(rèn)為是常見的γ-鏈?zhǔn)荏w家族的T細(xì)胞生長因子。IL-9通過由特異性IL-9受體鏈（IL-9Rα）和普通γ鏈（IL-2Rγ）組成的異二聚體受體發(fā)出信號[8]。IL-9Rα主要表達(dá)在免疫細(xì)胞表面，能夠促進(jìn)肥大細(xì)胞的生長并且在炎癥組織中有蓄積，同時IL-9Rα在腸上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中都有表達(dá)，但最多表達(dá)在Th2和Th17細(xì)胞亞群中。有研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞在人體惡性胸水中的比例明顯多于患者外周血中的比例，這可能與胸膜表面產(chǎn)生CCL20有關(guān)[9]，并且其中大部分的Th9細(xì)胞表面高表達(dá)CCR6和效應(yīng)記憶表型CDRO，低表達(dá)CD45RA和CD62L[10]。惡性胸膜中Th9細(xì)胞數(shù)量的增加往往預(yù)示著患者預(yù)后較差。國內(nèi)學(xué)者研究[11]發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤荷瘤小鼠模型及B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者外周血中細(xì)胞因子IL-9的表達(dá)均普遍高于正常對照組，并且其能夠通過增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與肥大細(xì)胞參與免疫反應(yīng)進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖與免疫逃逸；體外研究也表明IL-9能夠促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[13]。但是，在黑色素瘤變組織中腫瘤浸潤性T細(xì)胞中的Th9細(xì)胞所占比例及所分泌的IL-9水平都較健康組織中的少[10]，這提示Th9細(xì)胞對人體黑色素瘤的發(fā)展具有保護(hù)作用。張磊昌等[13]的研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞在結(jié)直腸癌組織中的分布比例明顯高于對照組，并且DucksⅠ、Ⅱ期結(jié)直腸癌患者較Ⅲ、Ⅳ期Th9細(xì)胞顯著升高。腸癌組織中Th9細(xì)胞主要以記憶型細(xì)胞為主，高表達(dá)CD45RO蛋白，低表達(dá)CD45RA蛋白，并且與Th2細(xì)胞的分布呈負(fù)相關(guān)。這些研究表明Th9細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能存在密切關(guān)系。

2Th9細(xì)胞的抗腫瘤免疫機(jī)制

2.1Th9細(xì)胞誘導(dǎo)先天性抗腫瘤免疫的激活Th9細(xì)胞在癌癥中作用的開創(chuàng)性研究是從Purwar等[14]在黑色素瘤小鼠模型中研究Th9細(xì)胞的抗腫瘤特性開始的。他們首先測試了腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞分化為Th9細(xì)胞或其他效應(yīng)細(xì)胞CD4+T細(xì)胞亞群來防止B16荷瘤小鼠過繼轉(zhuǎn)移時腫瘤的生長，發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞在預(yù)防腫瘤進(jìn)展方面非常有效。重要的是，Th9細(xì)胞的抗癌功效優(yōu)于所有測試的其他CD4+T細(xì)胞亞群，包括Th1和Th17細(xì)胞[15]。研究者在研究Th9細(xì)胞在黑色素瘤中抗腫瘤活性的機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，與已發(fā)表的血液癌癥研究相反，使用中和抗體阻斷IL-9因子可以促進(jìn)腫瘤的生長[16]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)B16腫瘤細(xì)胞在沒有IL-9受體信號傳導(dǎo)的情況下在小鼠體內(nèi)生長更快。相反，將重組IL-9蛋白注射到野生型小鼠體內(nèi)會使B16腫瘤細(xì)胞生長受到限制[14]。由于IL-9在體外不影響黑素瘤或肺癌細(xì)胞增殖，因此為了研究宿主免疫細(xì)胞是否負(fù)責(zé)體內(nèi)IL-9的抗癌作用，Purwar等[14]將Th9細(xì)胞注入缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的攜帶腫瘤的Rag1缺陷型小鼠中，發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞的抗腫瘤潛力在缺乏適應(yīng)性免疫時是保留的。另一項研究表明通過轉(zhuǎn)錄因子Id3調(diào)節(jié)Th9細(xì)胞分化以IL-9依賴性方式調(diào)節(jié)抗黑素瘤免疫，但不影響Th1細(xì)胞應(yīng)答[15]。另外，重組IL-9主導(dǎo)的抗腫瘤效果在腫瘤細(xì)胞株rag1缺陷小鼠中是保留的，這表明其他免疫效應(yīng)細(xì)胞或因子參與抗腫瘤的免疫過程。既往的研究已證明IL-9能觸發(fā)肥大細(xì)胞的活化[15]。為了研究肥大細(xì)胞對IL-9在體內(nèi)的抗癌作用的影響，Purwar等用IL-9處理LLC1和B16攜瘤W-sh小鼠，發(fā)現(xiàn)IL-9的抗腫瘤作用在兩種腫瘤模型中都依賴肥大細(xì)胞[14～17]。Abdul-Wahid等[17]對肥大細(xì)胞在介導(dǎo)Th9細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)含有癌胚抗原（CEA）IgV樣N結(jié)構(gòu)域和誘導(dǎo)體內(nèi)Th9細(xì)胞應(yīng)答的Toll樣受體3配聚體I：C的疫苗的抗腫瘤功效。在這種情況下，通過證明IL-9中和防止疫苗保護(hù)小鼠免受活結(jié)腸癌MC38.CEA細(xì)胞的攻擊的能力，顯示了在接種CEA轉(zhuǎn)基因小鼠之后介導(dǎo)抗腫瘤免疫的Th9細(xì)胞應(yīng)答的重要性。因此，用色甘酸鹽（其防止肥大細(xì)胞的活化）或用消耗肥大細(xì)胞的抗CD117抗體治療小鼠能消除疫苗的抗癌功效[17]。

2.2Th9細(xì)胞誘導(dǎo)獲得性抗腫瘤免疫的激活盡管IL-9能夠促進(jìn)類似肥大細(xì)胞這類具有抗腫瘤活性的先天性免疫細(xì)胞的活化，但其他研究清楚地表明IL-9的抗腫瘤活性不僅是由于先天免疫效應(yīng)物的激活。在研究通過過繼回輸Th9細(xì)胞來延緩靜脈注射了B16腫瘤細(xì)胞的小鼠肺癌的進(jìn)展時，Lu等[18]發(fā)現(xiàn)肺腫瘤組織中CD4和CD8細(xì)胞以及樹突細(xì)胞（DC）在腫瘤組織的募集增加。這一假設(shè)因觀察到在接受免疫過繼Th9細(xì)胞的小鼠中T細(xì)胞上CD44的表達(dá)上調(diào)而得到進(jìn)一步加強(qiáng)。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞也依賴于CDC20/CCR6的DCs向腫瘤組織募集，從而誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化。另外，Lu等[18]發(fā)現(xiàn)與對照組小鼠或Th1處理的小鼠相比，腫瘤組織中腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的比例明顯增加。CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性Th9細(xì)胞的抗癌作用最終通過使用抗CD8抗體耗盡CD8+T細(xì)胞來證實。在這種情況下，注射抗CD8抗體使體內(nèi)轉(zhuǎn)移性Th9細(xì)胞的抗腫瘤功效消失。Zhao等[19]的近期研究發(fā)現(xiàn)用樹突狀細(xì)胞相關(guān)性植物血凝素激活帶瘤小鼠的免疫能夠誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)，其依賴于Th9細(xì)胞和IL-9依賴性抗癌CD8+T細(xì)胞的誘導(dǎo)，這進(jìn)一步證實了Th9細(xì)胞分泌的IL-9能夠驅(qū)動抗癌CD8+T細(xì)胞的活化。最近的兩項研究顯示[20～21]，Th9細(xì)胞表面存在一種T細(xì)胞上的共刺激分子-糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR相關(guān)蛋白（GITR），當(dāng)受體與其結(jié)合后能夠誘發(fā)Th9細(xì)胞抗癌免疫應(yīng)答[8，22]。Kim等[22]的研究發(fā)現(xiàn)用激動性抗GITR抗體（DTA-1）能顯著降低結(jié)腸癌荷瘤小鼠體內(nèi)IL-9的表達(dá)，說明GITR與腫瘤淋巴結(jié)中高表達(dá)IL-9有關(guān)。另外，他們還發(fā)現(xiàn)DTA-1在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸直腸癌和自發(fā)的K-Ras轉(zhuǎn)基因小鼠這些不可移植的模型中以IL-9依賴性方式預(yù)防腫瘤發(fā)展，這可能是因為通過阻斷IL-9信號通路，能夠部分減弱CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性有關(guān)，同時，他們還注意到DTA-1以不依賴IL-9的方式增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞分泌IL-21的功能，并提出DTA-1通過Th9細(xì)胞分泌的IL-9和可能分泌的IL-21增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些結(jié)果表明，在肺腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤的情況下，Th9細(xì)胞通過其分泌IL-9和IL-21促進(jìn)機(jī)體適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答的激活[8]。

2.3Th9細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性雖然Th9細(xì)胞能夠明顯激活機(jī)體的先天性和適應(yīng)性腫瘤免疫應(yīng)答，但是Th9細(xì)胞直接觸發(fā)癌細(xì)胞死亡的能力仍然存在爭議。最初，Purwar等人[14]發(fā)現(xiàn)，與Th0和Th17細(xì)胞不同，來自O(shè)T-II轉(zhuǎn)基因小鼠的Th9細(xì)胞能夠表達(dá)識別雞卵清蛋白衍生肽的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞受體，并殺死表達(dá)卵清蛋白（B16-OVA）的腫瘤細(xì)胞。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Th9細(xì)胞表達(dá)高水平的顆粒酶B，該活性酶的抑制作用降低了Th9細(xì)胞殺死黑素瘤細(xì)胞的能力[14]。但體外Th9細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性的作用機(jī)制還不完全清楚[18]。Th9細(xì)胞的細(xì)胞毒性在鱗狀癌的小鼠模型中也有表現(xiàn)[23]，表明Th9細(xì)胞的細(xì)胞毒活性可能是腫瘤的特異性，這可能與IL-9通過上調(diào)p21和TRAIL抑制兩種人黑色素瘤腫瘤細(xì)胞系的增殖有關(guān)[9]，這一結(jié)果為進(jìn)一步研究IL-9對癌細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用提供了新的方向。

3Th9細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用

IL-9小鼠報告模型的應(yīng)用表明，在木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中，IL-9的產(chǎn)生在體內(nèi)是短暫的[24～25]。另外，研究表明，雖然體外誘導(dǎo)小鼠Th9細(xì)胞的抗原刺激導(dǎo)致IL-10分泌的穩(wěn)定增加，但I(xiàn)L-9水平在刺激后3天達(dá)到高峰，然后急劇下降，由此Th9細(xì)胞的穩(wěn)定性還存在爭議[25]。據(jù)報道，Th9細(xì)胞在一些自身免疫性疾病模型中不穩(wěn)定[25～26]。這些觀察結(jié)果可能歸因于炎癥環(huán)境，因為包括IFN-γ、IL-23在內(nèi)的多種細(xì)胞因子可以改變Th9細(xì)胞表型或減少IL-9的產(chǎn)生[15，26～28]。盡管有上述發(fā)現(xiàn)，Lu等[18]的研究表明Th9細(xì)胞能夠在體內(nèi)保留其細(xì)胞因子譜的穩(wěn)定性。他們觀察到，Th9細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移給荷瘤小鼠后，仍然能在腫瘤引流淋巴結(jié)（LLN）中維持其IL-9和IL-10的分泌；在接受Th9細(xì)胞轉(zhuǎn)移小鼠的LLN中存在高水平的IFN-γ，其不僅來源于宿主細(xì)胞的分泌，說明過繼的Th9細(xì)胞能夠誘導(dǎo)宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞的活化。更重要的是，在Th9細(xì)胞轉(zhuǎn)移小鼠的肺中檢測到了IFN-γ和IL-17，而這些細(xì)胞因子在Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)移的小鼠肺中并不存在。這些結(jié)果表明，Th9細(xì)胞不僅在腫瘤引流淋巴結(jié)中誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞活化，而且還將它們募集到腫瘤部位以發(fā)揮它們的特異性腫瘤殺傷功能[18，29]。

4結(jié)論和前景

Th9細(xì)胞在腫瘤免疫中具有重要作用，這主要?dú)w因于其分泌IL-9和IL-21細(xì)胞因子的能力。IL-9是一種多效性細(xì)胞因子，既具有直接的抗腫瘤作用，也可以通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)間接影響腫瘤的生長。IL-21同樣有利于適應(yīng)性抗癌免疫的激活。盡管越來越多的證據(jù)支持Th9細(xì)胞與腫瘤免疫的潛在相關(guān)性，尤其是在過繼性細(xì)胞治療策略的情況下，但仍不能完全解釋導(dǎo)致這種特定輔助性T細(xì)胞亞群產(chǎn)生和擴(kuò)展的生理條件是什么[10，30]。相信通過進(jìn)一步的研究將會為腫瘤的免疫治療帶來新的思路。

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（收稿日期：2018-06-08修回日期：2018-07-11）

（編輯：梁明佩）