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    生物制藥過程中一次性儲液袋的可提取物研究

    2018-11-21 19:44:48秦孫星張昕蓓劉志
    上海醫(yī)藥 2018年21期
    關(guān)鍵詞:生物制藥

    秦孫星 張昕蓓 劉志

    摘 要 分別采用純化水、1 mol/L醋酸溶液(pH=3)、4 mol/L氯化鈉水溶液和10%聚山梨酯80溶液對一次性儲液袋于40 ℃進行70 d提取,提取樣品通過電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法(ICP-OES)、超高效液相色譜-二極管陣列檢測器-質(zhì)譜儀(UPLC-DAD-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜儀/火焰離子檢測器(GC-MS/ FID)和頂空進樣-氣相色譜-質(zhì)譜儀(HS-GC-MS)進行雜質(zhì)元素、不揮發(fā)物、半揮發(fā)物和揮發(fā)物、小分子揮發(fā)物等可提取物的分析測試。結(jié)果顯示一次性儲液袋有微量未知物質(zhì)溶出。

    關(guān)鍵詞 生物制藥 一次性儲液袋 可提取物

    中圖分類號:R944.1 文獻標志碼:A 文章編號:1006-1533(2018)21-0075-04

    Analysis of extractables in single-use bags in biopharmaceutical process

    QIN Sunxing*, ZHANG Xinbei, LIU Zhi

    (Shanghai Lepure Biotech Co., Ltd., Shanghai 201612, China)

    ABSTRACT Single-use bags were extracted for 70 days at 40 ℃ by purified water, 1 mol/L acetic acid solution (pH=3), 4 mol/L sodium chloride solution or 10% polysorbate 80 solution, respectively. The impurity elements, non-volatiles, semivolatiles and volatiles, small molecule volatiles and other extractables in the extracts were analyzed by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS), inductively coupled plasma atomic emission spectrometry (ICP-OES), UPLC-DAD-MS, gas chromatography- mass spectrometer/flame ion detector (GC-MS/FID) and headspace injection-gas chromatography-mass spectrometry (HS-GC-MS), respectively. The results showed that there was a trace amount of unknown substance dissolved in the single-use bags.

    KEy WORDS biopharmaceutical; single-use bag; extractables

    一次性儲液袋的應用在我國起步較晚,和歐美發(fā)達國家相比還存在一定差距,但是,一些成功使用的實踐已為我國制藥企業(yè)使用它提供了堅實的基礎(chǔ)。目前,一次性儲液袋已經(jīng)廣泛應用于液體儲存、液體轉(zhuǎn)移和混勻工藝。藥液在直接接觸一次性儲液袋的過程中,膜材質(zhì)的殘留單體、添加劑或降解產(chǎn)物可能會遷移、溶出到藥液中,對人體造成危害。因此,需要對一次性儲液袋進行可提取物研究,檢測儲液袋中可能存在的可提取物種類和含量,這對保障藥品安全有十分重要的意義[1]。

    在本研究中,我們選取純化水作為中性、極低離子強度、溫和性溶液的模型溶劑;選取醋酸(1 mol/L,pH=3)作為酸性、較低離子強度類溶液的模型溶劑;選取NaCl水溶液(4 mol/L)作為中性、高離子強度類溶液的模型溶劑;選取10%聚山梨酯80作為表面活性劑類的模型溶劑對一次性儲液袋中的可提取物進行檢測[2]。選取上述四種生物制藥過程中常用的溶劑進行提取檢測,一方面為了證實一次性儲液袋滿足儲液系統(tǒng)對密封性的要求,為藥品生產(chǎn)提供儲液預期的使用功能;另一方面證實一次性儲液袋與大多數(shù)液體具有良好的相容性,即不會引入存在安全性風險的可提取物,或可提取物水平符合安全性要求[3]。

    1 材料和方法

    1.1 實驗儀器

    Optima 8000電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICPOES)、NexION 300D電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)(鉑金埃爾默公司);1290 UPLC-DAD和6130 MSD超高效液相色譜-二極管陣列檢測器-質(zhì)譜儀(UPLC-DAD/MS)、7890B GC和5977A MSD氣相色譜-質(zhì)譜儀/火焰離子檢測器(GC-MS/FID)、7697A HS和7890B GC和5977B MSD頂空進樣-氣相色譜-質(zhì)譜儀(HS-GC-MS)(安捷倫公司)(通標標準技術(shù)服務(wù)(上海)有限公司提供)。

    1.2 材料

    冰醋酸(分析純,批號20170930)、聚山梨酯80(化學純,批號20170227)、氯化鈉(分析純,批號20170802、20170620)均購自國藥集團化學試劑有限公司;純化水(Millipore公司)

    一次性儲液袋(貨號:SB0500-LEP-2R,上海樂純生物技術(shù)有限公司),由厚度為0.325 mm的5層共擠薄膜制成,膜的液體接觸層是ULDPE材質(zhì),中間層是EVOH,最外層是PE。一次性儲液袋規(guī)格為500 ml,經(jīng)過25~45 kGy的伽馬輻照。本次實驗確保除了一次性儲液袋袋體本身之外,沒有外來污染物存在。

    1.3 樣品溶液制備

    用于提取的溶液A、B、C、D分別為純化水、1 mol/ml醋酸(pH=3)、4 mol/ml氯化鈉溶液、10%聚山梨酯80,每個儲液袋中各加入一種溶液301 ml,密封后置于40 ℃提取70 d后待測;用玻璃瓶替代儲液袋,同法處理作為各自的空白對照。

    1.4 分析方法

    運用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)測試28種元素,用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法(ICP-OES)測試5種元素,用超高效液相色譜-二極管陣列檢測器-質(zhì)譜儀(UPLC-DAD-MS)測試不揮發(fā)性物質(zhì),用氣相色譜-質(zhì)譜儀/火焰離子檢測器(GC-MS/FID)測試半揮發(fā)性和揮發(fā)性物質(zhì),用頂空進樣-氣相色譜-質(zhì)譜儀(HS-GC-MS)測試小分子揮發(fā)物。上述測試均委托通標標準技術(shù)服務(wù)(上海)有限公司測試。

    1.5 分析評價閾值(AET)

    根據(jù)《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則》[4]的建議,AET為一個閾值,當某個化合物的濃度超過該閾值時,化學家應對該化合物進行鑒定、定量和報告,并且有可能提交到毒理學家進行毒理評估。研究中若沒有化合物超過AET時,則報告為無可報告的化合物。

    本研究的AET被設(shè)立在0.02 mg/cm2。每個儲液袋的接觸表面積為1 806 cm2,提取時每個儲液袋加入提取液301 ml,則AET=0.02 mg/cm2×1 806 cm2=36.12 mg/袋=0.12 mg/ml。

    任何超過AET的化合物會通過數(shù)據(jù)庫檢索或者人工檢查的方式盡可能被鑒定,鑒定程度分為四種:①肯定的 保留時間和質(zhì)譜與標準品物質(zhì)是相同的;②很可能的有充分的數(shù)據(jù)確定待測物的組成或者結(jié)果(對于GC典型的數(shù)據(jù)庫匹配≥70%);③不確定的 數(shù)據(jù)不充分,僅顯示和某些分子類似;④未知的 沒有充分的數(shù)據(jù),無法對化合物進行定性。

    2 結(jié)果

    2.1 ICP-MS測試28種元素及結(jié)果

    通過標準曲線進行定量并計算,4種提取樣品中Co、Cd、Hg的含量為<0.83 ng/cm2,其余25種元素Ni、Cu、Se、Ru、Rh、Pd、Sn、Os、Sb、Ba、W、Ir、Pt、Pb、As、Mo、V、Ti、Cr、Ag、Li、Mn、B、Zn、Al的含量均為<8.3 ng/cm2。任何在提取樣品中檢測到的元素量均須扣除空白對照的量,當元素結(jié)果小于樣品LOQ溶液時,元素的結(jié)果報告為“<樣品LOQ”。

    2.2 ICP-OES測試5種元素

    樣品溶液由鉑金埃爾默生產(chǎn)的Optima 8000 ICP-OES進行測試。同法對一組濃度為0.1 mg/ml、0.5 mg/ml、1 mg/ml和2 mg/ml的混合標準溶液進樣分析。

    通過混標的響應對5種元素進行定量并計算(表1)。任何在提取液中檢測到的元素均會扣除控制空白,當元素結(jié)果小于樣品LOQ時,元素的結(jié)果被報告為小于“<樣品LOQ”。

    2.3 UPLC-DAD-MS測試不揮發(fā)性物質(zhì)

    檢測結(jié)果為無可報告的化合物(圖1)。

    2.4 GC-MS/FID測試半揮發(fā)性和揮發(fā)性物質(zhì)

    提取液D中有23 ng/cm2的未知化合物,其余提取液中未檢出>20 ng/cm2的化合物(圖2)。

    2.5 HS-GC-MS分析小分子揮發(fā)物

    3 討論

    用4種提取溶劑進行了元素和有機物測試,共檢測到3種元素,分別為Ca、Zn和Si,還有1個含量較低的未知物。Zn在《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則》[5]中規(guī)定的PDE為1 300 mg/d。Ca和Si在ICH7 Q3D元素雜質(zhì)[6]、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則》和《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則》[7]中均沒有規(guī)定的PDE值,屬于毒性較低的元素。

    一次性儲液袋具有保護性、安全性、相容性和功能性,為生物制藥行業(yè)中的液體儲存、液體轉(zhuǎn)移、無菌過濾等工序提供了一種更安全、更高效、更靈活的選擇。一次性使用系統(tǒng)(SUS)和組件在臨床和商業(yè)生物制藥領(lǐng)域的用量在近幾年來有很大的提升,但在實際應用工作中還面臨著巨大的挑戰(zhàn),例如SUS的使用認證、SUS的關(guān)鍵數(shù)據(jù)定義及采集、SUS系統(tǒng)物理化學屬性不足導致的缺陷引起工藝或操作偏差所屬方的認證及賠償問題等。這些既屬于風險控制又與使用法規(guī)相關(guān)聯(lián)的問題必須具有頂層設(shè)計的戰(zhàn)略解決方式。為了確保藥品工藝和藥品質(zhì)量處于連續(xù)不斷的受控狀態(tài),并能夠持續(xù)改進,我們正積極配合制藥企業(yè)提供試驗數(shù)據(jù)[8]。

    參考文獻

    [1] Jenke D, Castner J, Egert T, et al. Extractables characterization for five materials of construction representative of packaging systems used for parenteral and ophthalmic drug products[J/ OL]. PDA J Pharm Sci Technol,2013,67(5): 448-511.http://journal.pda.org/content/67/5/448.full.pdf+html.

    [2] Product Quality Research Institute(PQRI). Safety thresholds and best practices for extractables and leachables in orally inhaled and nasal drug products[EB/OL]. (2006-09-08)[2018-02-27]. http://pqri.org/wp-content/uploads/2015/08/pdf/LE_ Recommendations_to_FDA_09-29-06.pdf.

    [3] European Medicines Agency. Guideline on the limits of genotoxic impurities [EMEA/CHMP/QWP/251344/2006][EB/OL]. (2016-06-2)[2018-02-27]. https://www.gmpcompliance.org/gmp-news/ich-publishes-new-draft-guidelineon-genotoxic-impurities.

    [4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心. 化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則[20161228][EB/OL].(2016-12-30)[2017-09-30]. http://www.cde.org.cn/zdyz. do?method=largePage&id;=252.

    [5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則(試行)[2015年第40號通告][EB/OL]. (2015-07-28)[2018-02-27]. http://www. sda.gov.cn/WS01/CL0087/126004.html.

    [6] International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Guideline for Elemental Impurities [ICH Q3D Current Step 5 version] [EB/OL]. (2014-12-16)[2017-09-30]. http://www.cde.org.cn/policy.do?method=policy_ index&frameStr;=9.

    [7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)[國食藥監(jiān)注[2012]267號][EB/OL]. (2012-09-07)[2017-09-30]. http:// www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/75197.html.

    [8] International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities in Pharmaceuticals To Limit Potential Carcinogenic Risk M7 Current Step 4 version[EB/OL]. (2014-06-23)[2017-09-30]. http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/ M7_Step_4.pdf.

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