MRS觀察原發(fā)性夜間遺尿癥患兒丘腦GABA代謝異常

游 弋，黃明珠，張 旭，侯 陽，于 兵

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004)

原發(fā)性夜間遺尿癥(primary nocturnal enuresis, PNE)在5歲以上兒童中發(fā)病率高達(dá)15%[1-2]，嚴(yán)重影響兒童身心發(fā)育，給患兒及其家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[3]。誘發(fā)PNE的病因可能有多種，包括遺傳因素、腎臟產(chǎn)生尿液晝夜節(jié)律異常、精神心理因素、膀胱功能紊亂以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等。研究[4]表明遺傳因素在PNE的發(fā)病中起著重要作用。近年來，神經(jīng)影像學(xué)研究[5]提示PNE患兒丘腦的結(jié)構(gòu)、功能及功能連接均與正常兒童存在差異，但目前鮮見關(guān)于丘腦神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)研究。本研究采用MEGA-PRESS(Mescher-Garwood-point resolved spectroscopy)序列MRS技術(shù)，觀察PNE患兒丘腦γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid， GABA)濃度的變化。

表2 PNE組與對照組一般資料及丘腦GABA濃度、AS評分比較(n=35)

圖1 MEGA-PRESS MRS掃描 A.掃描范圍定位示意圖； B.丘腦MRS譜線 (Glx：谷氨酸復(fù)合物；data：原始譜線；model：擬合曲線模型；residual：擬合后殘差；Weighted：考慮對MRS掃描范圍內(nèi)組織成分加權(quán)計(jì)算后的結(jié)果)

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年6月—12月于我院就診的35例PNE患兒(PNE組)，男24例，女11例，年齡9～13歲，平均(11.2±1.4)歲；PNE患兒均符合國際兒童排尿節(jié)制學(xué)會(International Children's Continence Society， ICCS)診斷標(biāo)準(zhǔn)：每周夜尿≥3次，持續(xù)6個(gè)月以上，日間可以控制排尿，而入睡后不能自主控制排尿，排除泌尿系統(tǒng)器質(zhì)性疾病[6]。收集同期年齡、性別、受教育程度與PNE患兒相匹配的35名正常兒童作為對照組，男22名，女13名，年齡9～13歲，平均(10.8±1.6)歲。

所有受試者均接受MR掃描，且圖像質(zhì)量符合后處理要求。受試者智商(intelligence quotient， IQ)>85；排除有睡眠呼吸異常病史、神經(jīng)/精神疾病病史以及服用典型或非典型精神活性藥物史的受試者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號2013PS24K)，所有受檢兒童的家屬或法定監(jiān)護(hù)人均被告知研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

為評估喚醒難度，所有受試者家屬或法定監(jiān)護(hù)人均填寫喚醒難度(arousal from sleep， AS)評分問卷，評價(jià)何種程度的刺激可以喚醒兒童，AS評分由易到難為1～8分，見表1。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T超導(dǎo)型MR掃描系統(tǒng)，32通道SENSE頭線圈，配有霍普金斯大學(xué)Richard Edden教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的MEGA-PRESS MRS系統(tǒng)。首先以高分辨3D TFE T1W序列進(jìn)行全腦結(jié)構(gòu)像掃描，TR 9.6 ms，TE 4.6 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，共掃描128層。隨后以雙側(cè)丘腦為ROI，進(jìn)行MEGA-PRESS MRS掃描，掃描區(qū)域?yàn)殚L方體，大小30 mm×40 mm×24 mm，TR 2 000 ms，TE 68 ms，動(dòng)態(tài)掃描次數(shù)320次，帶寬2 000 Hz，總掃描時(shí)間10 min 56 s。

采用Gannet 3.0軟件包(https://github.com/richardedden/Gannet3.0/)對MRS原始數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理，獲得MRS譜線；計(jì)算校正腦實(shí)質(zhì)體積(去除腦脊液及白質(zhì)成分影響)后的丘腦GABA濃度，見圖1。

表1 AS評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。先以Kolmogorov-Smirnov方法對連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的變量以±s表示，不符合正態(tài)分布的變量以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，并分別采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較2組間差異。以χ2檢驗(yàn)比較2組間性別差異。以Spearman相關(guān)分析評價(jià)PNE患兒丘腦GABA濃度與AS評分的相關(guān)性。P<0.05為差異有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

PNE組與對照組間年齡、IQ、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，PNE組患兒丘腦GABA濃度及AS評分均高于對照組兒童(P均<0.05)，見表2。PNE組患兒丘腦GABA濃度與AS評分呈正相關(guān) (r=0.886，P=0.001)，見圖2。

圖2 PNE組患兒丘腦GABA濃度與AS評分相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

近年來，神經(jīng)影像學(xué)MR研究發(fā)現(xiàn)PNE患兒的諸多腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)及功能異常，且丘腦的微結(jié)構(gòu)及功能與PNE的發(fā)病可能具有重要聯(lián)系。Lei等[7-8]采用DTI技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)PNE患兒丘腦存在各向同性異常。本課題組前期研究[9]結(jié)果顯示，PNE患兒額葉—丘腦—小腦神經(jīng)環(huán)路的功能連接顯著減弱。一項(xiàng)針對多巴胺受體D4(dopamine D4 receptor， DRD4)基因-616位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms， SNP)的影像學(xué)研究[6]發(fā)現(xiàn)，DRD4基因啟動(dòng)子區(qū)-616位點(diǎn)SNP對PNE患兒丘腦的灰質(zhì)厚度、靜息態(tài)丘腦—后扣帶回功能連接以及AS評分均有顯著影響。

隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，特別是多層快速M(fèi)R成像技術(shù)的推廣，MEGA-PRESS波譜掃描技術(shù)的應(yīng)用日趨廣泛[10]。MEGA-PRESS將MEGA技術(shù)整合到PRESS序列中，因而同時(shí)具有二者的優(yōu)點(diǎn)，近年來已被廣泛用于測量腦GABA的含量。采用基于J差分譜編輯技術(shù)的MEGA-PRESS MRS，可以將選擇譜與非選擇重聚譜相減，從而得到目標(biāo)代謝物GABA的譜線，解決了GABA與其他腦內(nèi)高濃度代謝物共振譜峰相重疊的技術(shù)難題，其定量測量腦實(shí)質(zhì)GABA濃度的精確性已經(jīng)被多中心研究[11]所證實(shí)。

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，可以抑制神經(jīng)元興奮性活動(dòng)。本研究發(fā)現(xiàn)PNE患兒丘腦GABA濃度異常升高。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA濃度異常升高可能主要影響丘腦內(nèi)部網(wǎng)狀核GABA能神經(jīng)元的功能[12-13]，導(dǎo)致膀胱和尿道外括約肌感受器的傳入沖動(dòng)無法通過丘腦的腹側(cè)核交接后再傳至大腦皮質(zhì)中樞。此外，丘腦GABA濃度異常升高可能也影響覺醒信號通過丘腦向皮層的投射[14-15]。以上效應(yīng)的協(xié)同作用導(dǎo)致PNE患兒難以因?yàn)榘螂壮溆盘枏乃咧行褋?，從而?dǎo)致夜間遺尿。

本研究存在一定的局限性：①樣本量有限；②MRS數(shù)據(jù)在患兒靜息狀態(tài)下采集，對于靜息狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)的GABA濃度異常是否在睡眠狀態(tài)下依然存在這一問題，還需應(yīng)用同步EEG-PET或EEG-MRI采集技術(shù)進(jìn)行睡眠狀態(tài)下的影像學(xué)研究；③由于MEGA-PRESS序列的信噪比較低，掃描范圍需同時(shí)覆蓋雙側(cè)丘腦的較大范圍，因而無法對丘腦不同微結(jié)構(gòu)的GABA濃度進(jìn)行細(xì)致分析；④MEGA-PRESS MRS的掃描時(shí)間較長，部分患兒無法耐受，入組受試者存在選擇性偏倚，也可能在一定程度上影響試驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，采用MEGA-PRESS序列的MRS技術(shù)觀察PNE患兒神經(jīng)遞質(zhì)濃度的改變，可從代謝的層面深入研究PNE發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，對探索PNE的發(fā)生機(jī)制有重要意義，也為PNE的個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供了新的思路。