陳淑娟,李曉舒,李小虎,王海寶,朱佳佳,田仰華,周珊珊,吳興啟,余永強(qiáng)*
(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科,2.神經(jīng)內(nèi)科,安徽 合肥 230022)
阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種以記憶和其他認(rèn)知功能損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,同時(shí)也是老年癡呆最常見的病因。據(jù)統(tǒng)計(jì),60%~80%的癡呆癥由AD導(dǎo)致,而癡呆已經(jīng)成為65歲以上人群的第5大死亡原因[1]。研究[2]表明AD患者認(rèn)知功能損害與在解剖上不相鄰腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)和功能紊亂有關(guān),故認(rèn)為AD是一種失連接綜合征。小世界網(wǎng)絡(luò)是用于描述復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)優(yōu)化模型,有助于分析不同腦區(qū)之間功能的分離與整合過程[3-4]。本研究采用圖論的分析方法,觀察AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性的改變,并進(jìn)一步分析小世界網(wǎng)絡(luò)屬性與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。
1.1 一般資料 收集2016年9月—2018年4月于我院就診的42例AD患者,男20例,女22例,年齡50~89歲,平均(67.0±10.5)歲,受教育年限0~16年,平均(7.45±5.30)年。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association, NINCDS/ADRDA)發(fā)布的AD診斷標(biāo)準(zhǔn);②隱匿起病,逐漸進(jìn)展,持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月;③經(jīng)AD特異的認(rèn)知量表評(píng)估,存在總體認(rèn)知功能和/或情景記憶損害的客觀證據(jù);④認(rèn)知功能損害導(dǎo)致日常生活能力(activity of daily living, ADL)受損;⑤簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)分<24分,臨床癡呆分級(jí)量表(clinical dementia rating, CDR)評(píng)分>0.5分。排除標(biāo)準(zhǔn):①急性起病,病程<6個(gè)月;②早期出現(xiàn)嚴(yán)重的步態(tài)障礙、癲癇、嚴(yán)重的行為異常、幻覺、認(rèn)知波動(dòng)、其他椎體外系表現(xiàn)、局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征;③影像學(xué)發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致非退行性認(rèn)知障礙的責(zé)任病灶或改變;④存在其他可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的繼發(fā)因素,包括但不限于腦血管病、感染、代謝、內(nèi)分泌及精神/情緒因素等。
于醫(yī)院周圍社區(qū)招募31名與AD組年齡、性別匹配的正常志愿者為對(duì)照組,男13名,女18名,年齡55~84歲,平均(67.2±6.9)歲,受教育年限6~16年,平均(11.90±3.73)年。納入標(biāo)準(zhǔn):基本及工具性ADL正常,客觀神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)評(píng)分在正常范圍。所有受試者均為右利手。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),受試者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。
1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750w 3.0T超導(dǎo)型全身MR掃描儀,24通道頭線圈。囑受試者仰臥,以海綿墊固定頭部,掃描獲得常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR圖像,以除外腦器質(zhì)性疾病。靜息態(tài)BOLD MR掃描時(shí),囑受試者閉眼、盡量保持清醒,采用單次激發(fā)梯度回波平面成像序列,TR 2 000 ms,TE 30 ms,翻轉(zhuǎn)角90°,矩陣64×64,F(xiàn)OV 22 cm×22 cm,層厚3 mm,層間距1 mm,層數(shù)35層,共掃描185個(gè)時(shí)間點(diǎn),采集時(shí)間6 min 10 s。三維高分辨T1結(jié)構(gòu)像掃描采用全腦容積采集(the brain volume sequence, BRAVO)序列,TE 3.2 ms,TR 8.5 ms,TI 450 ms,F(xiàn)OV 25.6 cm×25.6 cm,矩陣256×256,層厚1 mm,無層間隔,掃描時(shí)間4 min 56 s。
1.3 fMRI數(shù)據(jù)處理
1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用DPARSF 3.2軟件,剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像,進(jìn)行時(shí)間校正、頭動(dòng)校正,剔除頭動(dòng)較大者(平移>3 mm或旋轉(zhuǎn)>3°)。以多元線性回歸分析方法去除協(xié)變量(6項(xiàng)頭動(dòng)參數(shù)及其一階時(shí)間導(dǎo)數(shù)、腦白質(zhì)、腦脊液)的影響,計(jì)算幀位移量(frame displacement, FD),去除FD>0.5的圖像。選用0.01~0.08 Hz頻率進(jìn)行濾波,重采樣為3 mm×3 mm×3 mm大小的體素,以DARTEL算法將圖像標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal neurological institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間。
1.3.2 腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及小世界網(wǎng)絡(luò)分析 采用最新的基于功能連接的腦圖譜[5]構(gòu)建網(wǎng)絡(luò),以GRETNA軟件對(duì)246個(gè)腦區(qū)進(jìn)行全腦網(wǎng)絡(luò)分析。稀疏度閾值范圍為0.05~0.34,步長(zhǎng)0.01,以保障網(wǎng)絡(luò)同時(shí)具有小世界屬性和稀疏特性。在每個(gè)稀疏度閾值下,計(jì)算功能網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性。小世界屬性參數(shù)包括聚類系數(shù)(Cp,反映網(wǎng)絡(luò)的局部效率)、最短路徑長(zhǎng)度(Lp,反映網(wǎng)絡(luò)的全局效率)、標(biāo)準(zhǔn)化的聚類系數(shù)(γ,γ=Cp/Crandom,Crandom為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù))、標(biāo)準(zhǔn)化的最短路徑長(zhǎng)度(λ,λ=Lp/Lrandom,Lrandom為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的最短路徑長(zhǎng)度)及小世界性σ(σ=γ/λ)。計(jì)算每個(gè)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的曲線下面積,使得每項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)不受單一閾值選擇的影響。
1.4 認(rèn)知能力評(píng)估 對(duì)所有受試者進(jìn)行常規(guī)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估,包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment, MoCA)、聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(auditory verbal learning test, AVLT)、數(shù)字廣度測(cè)試(digit span test, DS)和畫鐘試驗(yàn)(clock drawing test, CDT)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(符合正態(tài)分布)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(不符合正態(tài)分布或?yàn)榈燃?jí)資料)比較AD組與對(duì)照組間年齡、受教育年限、各項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)結(jié)果及小世界網(wǎng)絡(luò)屬性值,2組間性別構(gòu)成的比較采用χ2檢驗(yàn)。由于AD組受教育年限低于NC組,故采用偏相關(guān)分析評(píng)估AD患者小世界網(wǎng)絡(luò)屬性值與行為學(xué)評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
AD組與對(duì)照組間性別(χ2=0.233,P=0.630)、年齡(t=-0.067,P=0.947)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,AD組受教育年限低于對(duì)照組(t=-3.998,P<0.001)。AD組MMSE、MoCA、AVLT(即時(shí)、延遲、再認(rèn))、DS(順序、逆序)及CDT評(píng)分均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001),見表1。
2.1 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性分析 在不同稀疏度下,AD組及對(duì)照組σ均>1,表示AD患者及正常受試者腦功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性,見圖1。AD組Lp、λ大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),AD組與對(duì)照組間Cp、γ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表2。
表2 AD組與對(duì)照組腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性參數(shù)比較(±s)
表2 AD組與對(duì)照組腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性參數(shù)比較(±s)
組別LpλCpγAD組1.01±0.090.34±0.010.09±0.020.54±0.11對(duì)照組0.96±0.070.33±0.010.10±0.010.52±0.11t值2.4382.184-1.9080.687P值0.0170.0320.0600.494
圖1 不同稀疏度下AD組與對(duì)照組σ值分布圖
2.2 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性與認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性分析 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性參數(shù)Cp與AVLT(即時(shí))、AVLT(延遲)評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.646,P<0.001;r=0.438,P=0.008),Lp與AVLT(即時(shí))評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.381,P=0.035),其他均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。
近年來,多種腦成像技術(shù)研究[6-7]結(jié)果顯示,人腦的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)及功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。相對(duì)于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)及隨機(jī)網(wǎng)絡(luò),小世界網(wǎng)絡(luò)具有較高的Cp及較短的平均路徑長(zhǎng)度,能夠在低成本、低消耗的條件下實(shí)現(xiàn)高效的信息傳遞與處理[7]。研究[8-10]表明,大腦小世界網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在疾病發(fā)展過程中可發(fā)生變化,這些變化可能反映疾病發(fā)展過程中的病理生理變化。本研究結(jié)果顯示,AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了改變,Lp顯著高于對(duì)照組。Lp度量網(wǎng)絡(luò)的全局信息傳輸能力,Lp越短,表示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間傳遞信息的速度越快。Cp度量網(wǎng)絡(luò)的局部信息整合能力,反映局部效率。一般認(rèn)為信息的傳遞及整合是認(rèn)知加工的基礎(chǔ)。AD患者Lp延長(zhǎng),提示遠(yuǎn)距離腦區(qū)間信息的傳遞及整合能力下降,可能與AD患者認(rèn)知功能下降有關(guān);同時(shí)也支持AD是一種失連接綜合征的認(rèn)識(shí),而AD患者Cp無明顯改變,提示AD患者局部信息處理能力尚未受到影響。本研究結(jié)果與Sanz-Arigita等[9]的研究結(jié)果一致,與Kabbara等[3,10]的結(jié)果不同,后者報(bào)道AD患者Cp和Lp均高于正常人。多數(shù)研究[9-11]結(jié)果均證明AD患者小世界網(wǎng)絡(luò)屬性發(fā)生改變,Lp延長(zhǎng),傾向于形成規(guī)則網(wǎng)絡(luò),而關(guān)于Cp的結(jié)果則不完全一致,可能與不同研究中納入樣本量、網(wǎng)絡(luò)大小以及閾值的選擇不同有關(guān)。
表1 AD組與對(duì)照組間神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分比較(分)
人腦小世界網(wǎng)絡(luò)支持有效的信息分離及整合過程,對(duì)于人類大腦功能至關(guān)重要,因此,小世界網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)指標(biāo)可能與個(gè)體的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)。研究[12]表明,青春期前兒童的非語言智力與結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的全球效率(即Lp)呈正相關(guān);在不同認(rèn)知任務(wù)中,大腦可以靈活地運(yùn)用功能連接模式,以滿足認(rèn)知需求,以工作記憶任務(wù)為例,隨著認(rèn)知負(fù)荷增加,大腦網(wǎng)絡(luò)模塊間的整合功能增加[13-15]。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示,Cp與AVLT(即時(shí))、AVLT(延遲)評(píng)分呈正相關(guān),Lp與AVLT(即時(shí))評(píng)分呈負(fù)相關(guān);但二者與DS、CDT結(jié)果均無明顯相關(guān)性。AVLT主要反映情景記憶能力,DS主要反映工作記憶能力,多與額葉功能有關(guān);CDT主要與視空間能力有關(guān),與枕葉功能關(guān)系密切。AD患者早期主要表現(xiàn)為情景記憶損害,小世界屬性參數(shù)Cp、Lp值與AVLT(即時(shí)、延遲)具有顯著相關(guān)性,因此推測(cè)AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)局部效率及全局效率的改變可能與情景記憶有關(guān),是AD患者情景記憶損傷的潛在神經(jīng)機(jī)制。
本研究的不足:①樣本量較小,且組間受教育年限有差異,造成受教育年限納入偏倚的可能原因?yàn)榻逃晗奘茿D的獨(dú)立保護(hù)因素[16],高學(xué)歷人群AD發(fā)病率相對(duì)較低,后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,盡可能縮小組間受教育年限差異;②輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)被認(rèn)為是AD的臨床前期階段,但本研究未納入MCI患者,未能連續(xù)反映AD疾病進(jìn)展過程中腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性改變的情況,后期將會(huì)繼續(xù)納入MCI患者,使結(jié)果更加連續(xù)、完整。
綜上所述,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為L(zhǎng)p延長(zhǎng),同時(shí)發(fā)現(xiàn)Cp、Lp與神經(jīng)心理學(xué)量表結(jié)果具有相關(guān)性,推測(cè)小世界屬性改變可能是AD患者情景記憶損傷的潛在神經(jīng)機(jī)制。
中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)2018年11期