靜息態(tài)fMRI觀察遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者長(zhǎng)-短程功能連接

閆少珍，齊志剛，安彥虹，張 默，盧 潔,3*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，3.核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)是介于正常衰老與癡呆之間的一種狀態(tài)，分為遺忘型MCI(amnestic MCI， aMCI)和非遺忘型MCI。aMCI主要表現(xiàn)為記憶損害，每年有10%～15%的aMCI患者進(jìn)展為阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)[1]。研究[2-3]表明，在神經(jīng)元死亡之前，大腦區(qū)域間的功能連接中斷可能是AD的早期表現(xiàn)，即甚至在β-淀粉樣蛋白碎片聚集成淀粉樣蛋白斑塊之前，大腦許多區(qū)域的突觸傳遞功能已出現(xiàn)紊亂。AD患者腦功能連接損害具有距離依賴(lài)性，最顯著的連通性中斷見(jiàn)于遠(yuǎn)程功能連接[4]。近來(lái)有學(xué)者[5]采用局部一致性(regional homogeneity， ReHo)計(jì)算aMCI患者短程功能連接，并利用基于種子點(diǎn)的方法顯示長(zhǎng)程功能連接，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)程連接與聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)延遲記憶評(píng)分呈中度相關(guān)，提示同時(shí)分析長(zhǎng)、短程功能連接對(duì)研究aMCI患者病理生理機(jī)制的重要性。本研究采用靜息態(tài)fMRI分析aMCI患者大腦短程和長(zhǎng)程功能連接的改變，旨在為了解aMCI神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制及早期干預(yù)提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年6月—2017年6月于我院就診的37例aMCI患者(aMCI組)，男16例，女21例，年齡56～78歲，平均(67.8±7.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有記憶障礙癥狀且病程>3個(gè)月；②有記憶減退的客觀證據(jù)，表現(xiàn)為相應(yīng)神經(jīng)心理指標(biāo)得分≤健康老人的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)分≥22分，日?；顒?dòng)能力無(wú)顯著缺損；④非癡呆，未達(dá)到美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙、卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)發(fā)布的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中臨床癡呆量表(clinical dementia rating, CDR)評(píng)分為0.5分。排除顱腦器質(zhì)性疾病、代謝性疾病、嚴(yán)重的精神疾病、藥物或酒精依賴(lài)患者。

收集同期40名性別、年齡與aMCI組相匹配的認(rèn)知功能正常的健康志愿者為對(duì)照組，男16名，女24名，年齡51～78歲，平均(66.7±6.5)歲，MMSE評(píng)分(28.20±1.44)分，CDR評(píng)分為0分。所有受試者均為右利手。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線(xiàn)圈。首先采集顱腦常規(guī)T1WI、T2WI，以除外器質(zhì)性疾病，隨后行靜息態(tài)BOLD和3D T1W全腦結(jié)構(gòu)像掃描。BOLD掃描采用單次激發(fā)梯度回波平面成像序列，掃描線(xiàn)平行于前后聯(lián)合連線(xiàn)，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 210 mm×210 mm，矩陣64×64，層厚3.5 mm，層間隔1.0 mm，共掃描33層、200個(gè)時(shí)間點(diǎn)。3D T1W結(jié)構(gòu)像采用快速擾相梯度回波序列，TR 1 900 ms，TE 2.2 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1.0 mm，層間隔0.5 mm，共掃描176層。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用GRETNA工具包(Graph-theoretical Network Analysis Toolkit，http://www.nitrc.org/projects/gretna)[6]對(duì)BOLD數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，主要包括剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像。之后將圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)研究所(montreal neurological institute， MNI)模板，以6 mm高斯平滑核進(jìn)行空間平滑，0.01～0.08 Hz帶通濾波。計(jì)算每個(gè)體素與相鄰體素的Pearson相關(guān)系數(shù)，將相關(guān)系數(shù)閾值定為0.25，大于該閾值則認(rèn)為2個(gè)體素間存在功能連接，長(zhǎng)、短程功能連接的界值為75 mm[7]。在GRETNA工具包中采用雙樣本t檢驗(yàn)比較aMCI組與對(duì)照組間長(zhǎng)、短程功能連接的差異，P<0.001(未校正)、體素?cái)?shù)>20為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，獲得2組間長(zhǎng)、短程功能連接有差異的腦區(qū)，以BrainNet Viewer(http://www.nitrc.org/projects/bnv/)軟件呈現(xiàn)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，aMCI組與對(duì)照組年齡及MMSE評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

aMCI組與對(duì)照組間性別(χ2=0.08，P=0.77)、年齡(t=0.74，P=0.46)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，aMCI組患者受教育年限[(11.00±3.77)年]與對(duì)照組[(11.68±3.39)年]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.82，P=0.41)。對(duì)照組MMSE評(píng)分[(28.20±1.44)分]低于aMCI組[(25.46±2.39)分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-6.04，P<0.01)。

表1 與對(duì)照組比較，aMCI組節(jié)點(diǎn)功能連接改變腦區(qū)分布

表2 與對(duì)照組比較，aMCI組長(zhǎng)程功能連接改變腦區(qū)分布

圖1 與對(duì)照組比較，aMCI組節(jié)點(diǎn)功能連接改變腦區(qū) 紅色為功能連接減低腦區(qū)，藍(lán)色為功能連接增強(qiáng)腦區(qū)

2.1 節(jié)點(diǎn)功能連接 與對(duì)照組比較，aMCI組節(jié)點(diǎn)功能連接增強(qiáng)腦區(qū)主要分布在右側(cè)額中回、左側(cè)嗅皮質(zhì)、左側(cè)中央后回、左側(cè)顳極顳中回、右側(cè)眶內(nèi)額中回、左側(cè)眶內(nèi)額下回、左側(cè)中央前回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及右側(cè)海馬；aMCI組節(jié)點(diǎn)功能連接減低腦區(qū)主要分布在右側(cè)中央溝蓋、右側(cè)楔前葉、左側(cè)島葉及右側(cè)中后扣帶回；見(jiàn)表1、圖1。

2.2 長(zhǎng)程功能連接比較 與對(duì)照組比較，aMCI組長(zhǎng)程功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)主要分布于雙側(cè)中央前回、左側(cè)顳極/顳中回、左側(cè)直回、右側(cè)眶內(nèi)額上回及左側(cè)眶內(nèi)額下回；aMCI組長(zhǎng)程功能連接減低的腦區(qū)主要位于雙側(cè)楔前葉/中后扣帶回及右側(cè)中央溝蓋；見(jiàn)表2、圖2。

2.3 短程功能連接比較 與對(duì)照組比較，aMCI組短程功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)主要包括左側(cè)顳極/顳上回、左側(cè)顳中回、左側(cè)直回、左側(cè)眶內(nèi)額下回、右側(cè)海馬、右側(cè)顳上回、右側(cè)額中回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及左側(cè)中央后回/楔前葉；aMCI組短程功能連接減低的腦區(qū)位于左側(cè)島葉；見(jiàn)表3、圖3。

3 討論

本研究利用基于體素的長(zhǎng)、短程功能連接分析方法分析37例aMCI患者和40名正常對(duì)照者全腦內(nèi)在功能連接改變，發(fā)現(xiàn)aMCI組選擇性地累及大腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)區(qū)域，包括海馬、島葉、楔前葉、額中回、額下回和顳葉皮質(zhì)等，且長(zhǎng)、短程功能連接均出現(xiàn)改變；其長(zhǎng)程功能連接損害范圍大于短程功能連接，主要位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，短程功能連接損害則主要位于突顯網(wǎng)絡(luò)。

表3 與對(duì)照組比較，aMCI組短程功能連接改變腦區(qū)分布

圖2 與對(duì)照組比較，aMCI組長(zhǎng)程功能連接改變腦區(qū) 紅色為長(zhǎng)程功能連接減低腦區(qū)，藍(lán)色為長(zhǎng)程功能連接增強(qiáng)腦區(qū)

島葉是突顯網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，參與基本情緒、感知信息獲取及高級(jí)情感認(rèn)知過(guò)程，協(xié)調(diào)大腦活動(dòng)。研究[9]結(jié)果顯示突顯網(wǎng)絡(luò)(島葉)通過(guò)高級(jí)認(rèn)知控制和注意程序處理信息，介導(dǎo)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能連接。MCI患者島葉萎縮并淀粉樣蛋白沉積增加[10-11]。本研究中aMCI組左側(cè)島葉短程功能連接減低，可能與此有關(guān)。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是大腦進(jìn)行高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)的基礎(chǔ)。楔前葉和后扣帶是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要后部節(jié)點(diǎn)，在調(diào)節(jié)日常認(rèn)知方面具有重要作用。研究[12]表明MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接降低。本研究顯示aMCI患者楔前葉短程功能連接增加，長(zhǎng)程功能連接降低，后扣帶長(zhǎng)程功能連接減低，而短程功能連接未出現(xiàn)明顯異常，表明楔前葉局部功能連接增強(qiáng)，而與大腦其他腦區(qū)功能連接減弱，后扣帶局部功能連接尚未出現(xiàn)明顯異常，而與大腦其他腦區(qū)的功能連接降低，提示楔前葉和后扣帶連接功能改變可能是早期aMCI的表現(xiàn)。此外，aMCI患者楔前葉葡萄糖代謝[13]和血流量減低[14]，可能導(dǎo)致功能連接減弱。楔前葉和中央后回短程功能連接增加，反映局部功能連接增強(qiáng)，考慮可能與疾病早期階段存在一定程度的功能代償有關(guān)，與Wang等[15]對(duì)MCI患者楔前葉和中央后回ReHo增加的研究結(jié)果一致。

海馬和顳葉與記憶密切相關(guān)，參與記憶和辨認(rèn)物體細(xì)節(jié)等復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程。既往研究[16]表明，MCI患者海馬和內(nèi)側(cè)顳葉ReHo值降低。本研究中aMCI患者海馬、顳上回短程功能連接增強(qiáng)，與Pasquini等[16]研究結(jié)果一致，即AD和MCI患者海馬局部功能連接升高，可能是海馬穿通纖維完整性破壞，使海馬內(nèi)齒狀回、CA3、CA1和下托之間環(huán)路抑制作用解除，導(dǎo)致海馬內(nèi)活動(dòng)一致性升高[17-18]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者中央前回和額上回出現(xiàn)長(zhǎng)程功能連接升高，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、海馬等短程功能連接增高，額下回長(zhǎng)、短程功能連接均增高，提示其感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)功能連接增強(qiáng)。感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)參與調(diào)節(jié)動(dòng)作識(shí)別和情景記憶，其損傷是AD的關(guān)鍵特征之一。aMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)異常不僅累及與記憶有關(guān)的腦區(qū)，而且涉及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、情感等，這些腦區(qū)功能連接增強(qiáng)可能也是對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能損傷的一種代償。Wang等[19]的研究結(jié)果亦顯示AD和MCI患者額上回和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)低頻振幅波動(dòng)增強(qiáng)，且額上回低頻振幅波動(dòng)與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，支持代償假說(shuō)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)短程功能連接有增加有減低，提示aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)紊亂，功能受損與重組并存。但本研究采用FDR校正后統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)顯著差異，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

圖3 與對(duì)照組比較，aMCI組短程功能連接改變腦區(qū) 紅色為短程功能連接減低腦區(qū)，藍(lán)色為短程功能連接增強(qiáng)腦區(qū)

綜上所述，本研究通過(guò)靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)aMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)長(zhǎng)、短程功能連接均有異常，其中長(zhǎng)程功能連接損害范圍較大；aMCI患者的功能連接既有減低也有增強(qiáng)，提示aMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)損傷與代償并存，有助于進(jìn)一步了解aMCI的神經(jīng)病理機(jī)制。