越鞠加味方治療血管性抑郁對血皮質(zhì)醇的影響

浙江中醫(yī)藥大學附屬金華中醫(yī)醫(yī)院 浙江，金華 321000

血管性抑郁（vascular depression，VD）是一種有嚴重危害性的晚發(fā)性血管障礙性抑郁癥。2015年韓國的流行病學研究發(fā)現(xiàn)VD發(fā)病率占老年抑郁的50%[1]，但目前尚沒有我國的流行病學資料。現(xiàn)階段臨床上對VD的治療主要采用作用于血管的藥物和抗抑郁藥物，但療效并不令人滿意[2]。越鞠丸源自《丹溪心法》，是治療郁病的經(jīng)典方[3]。為了發(fā)掘中醫(yī)藥治療VD的方案，本研究筆者試圖以越鞠丸為基礎，加滋陰補氣類中藥組方治療，觀察其臨床療效并探討其作用機制。

1 資料和方法

1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）抑郁發(fā)作診斷[4]，并參照國際上“磁共振定義的血管性抑郁”的診斷建議[2]：磁共振檢查顯示各種各樣的腦血管損害：包括腦白質(zhì)高信號、皮層下微血管損害、腔隙狀態(tài)、小梗死。中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)內(nèi)科學》中郁病的診斷標準[5]。

1.2 納入標準 （1）符合診斷標準；（2）漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24評分≥20 分；（3）年齡 60～80 歲；（4）有高血壓病史，藥物控制良好，血壓連續(xù)3次測量正常者；（5）初中以上文化；（6）自愿參加本實驗并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 所有病例均完成血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、心電圖、肝膽脾雙腎B超、胸部CT檢查。排除具有以下情況的患者：（1）糖尿病患者；（2）合并嚴重心血管、呼吸、消化、內(nèi)分泌、泌尿、血液等系統(tǒng)疾病者；（3）既往有精神病史者；（4）存在中、重度認知能力下降，簡易精神狀態(tài)檢查表（minimum mental state examination，MMSE）≤17 分者；（5）有肢體、語言殘疾者；（6）有藥物、酒精依賴或濫用者；（7）服用利尿劑、皮質(zhì)類固醇激素等可能導致抑郁癥狀的藥物者；（8）近1個月內(nèi)遭遇重大應激事件者；（9）存在下丘腦、垂體、腎上腺部位異常病灶者。

1.4 剔除標準 剔除未完成療程及資料不全者。

1.5 一般資料 選擇2014年6月至2018年1月在本院神志病科就診的VD患者，按隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組。觀察組33例，其中男14例，女19 例，年齡（69.04±4.69）歲，HAMD 分值（29.73±7.09）分；對照組32例，其中男12例，女20例，年齡（68.52±4.02）歲，HAMD 分值（27.53±7.05）分。兩組患者的性別、年齡、病情等基線資料比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.6 治療方法 （1）作用于血管的藥物：降血壓治療保持血壓平穩(wěn)，并予阿斯匹林片抗血小板聚集、阿托伐他汀片降血脂治療；（2）抗抑郁治療：予艾司西酞普蘭片（商品名來士普，西安楊森制藥有限公司）10mg/片，1 片/d；（3）中藥治療：越鞠方（香附 10g，川芎 10g，蒼術10g，山梔10g，六神曲10g）隨證加減，根據(jù)郁病辨證有心、肝、腎陰虛之象者，酌加百合、酸棗仁、山茱萸；有脾氣虛者酌加黨參、黃芪。本院中藥煎藥機煎藥，一劑二包，每包200mL，早晚各口服一包。對照組治療方案：（1）+（2）；觀察組治療方案：（1）+（2）+（3）。兩組患者療程均為1個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 癥狀評分 由神志病科醫(yī)師評估患者治療前后HAMD-24分值?？偡郑?分：正常；≥8分且＜20分：可能有抑郁癥；≥20分且＜35分：肯定有抑郁癥；總分≥35分：嚴重抑郁癥。

1.7.2 血清CORT水平檢測 患者治療前后各測定一次8AM CORT、4PM CORT水平。囑患者化驗前一天禁止服用咖啡、茶葉等興奮性飲料，于安靜狀態(tài)下抽取靜脈血3～5mL，送寧波美康盛德醫(yī)學檢驗所，采用放射免疫法測定。8AM CORT水平正常值：145.4～619.4nmol·L-1；4PM CORT 水平正常值：94.9～462.4nmol·L-1。

1.7.3 療效評價 按照尼莫地平法計算減分率來評定療效，HAMD減分率=（治療前分值-治療后分值）/治療前分值×100%，≥75%為臨床控制，≥50%且＜75%為顯效，≥25%且＜50%為有效；＜25%為無效。總有效率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7.4 不良反應評價 治療期間記錄患者出現(xiàn)的不良反應，治療結束后復查血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂。

1.8 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，樣本資料經(jīng)方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。兩組性別比用χ2檢驗；兩組臨床療效比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后HAMD分值比較 兩組患者治療后HAMD分值均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療前兩組間比較，HAMD分值無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后兩組間比較，觀察組分值低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后CORT水平變化 兩組患者治療后8AM CORT和4PM CORT水平比治療前均顯著下降（P＜0.01）。治療后兩組間比較，觀察組8AM CORT水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（t=-7.829，P=0.000），但治療后兩組間4PM CORT水平差異無統(tǒng)計學意義（t=-1.294，P=0.199）。見表 2。

2.3 兩組患者療效與副作用比較 觀察組總有效率87.9%，對照組71.9%。兩組有效等級比較，觀察組有效等級更高，統(tǒng)計學差異（Z=-2.364，P=0.018）。見表 3。

表1 兩組患者治療前后HAMD分值比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后HAMD分值比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值觀察組對照組t值P值33 32 12.30 9.87 0.000 0.000- -29.73±7.09 27.53±7.05-1.26 0.213 15.18±5.10 18.22±5.63 2.28 0.026- -- -

表2 兩組患者治療前后CORT水平變化比較（±s，nmol·L-1）

表2 兩組患者治療前后CORT水平變化比較（±s，nmol·L-1）

注：與對照組治療后8AM CORT比較，**P＜0.01。

組別 例數(shù) 指標 治療前 治療后 t值 P值觀察組33對照組32 8AM CORT 4PM CORT 8AM CORT 4PM CORT 818.64±173.85 540.08±199.38 768.62±183.23 546.86±207.65 442.01±146.428**353.26±167.02 599.88±178.18 416.32±163.29 14.223 5.292 8.895 3.629 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組患者療效比較[例（%）]

2.4 兩組患者不良反應比較 兩組治療過程中均有個別患者出現(xiàn)頭暈、記憶下降、胃納差、惡心等反應，癥狀均不嚴重，醫(yī)生向患者解釋大多為短暫反應、可耐受，患者接受，未作特殊處理，3～7d后癥狀基本好轉，因不能判定是藥物本身作用還是不良反應，故未記錄。兩組患者治療后血常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂、心電圖復查無有意義變化。

3 討論

VD以多方面的軀體癥狀為主癥，包括睡眠障礙、疲乏無力、不固定疼痛、心血管癥狀、胃腸功能失調(diào)、體重及性欲下降等[6]。與非VD比較，VD患者的血管危險因素（如高血壓等）更多、心血管疾病負擔更重、認知功能下降甚至發(fā)展成癡呆的風險更大，治療阻抗更明顯，預后更差。研究發(fā)現(xiàn)，VD患者存在腦組織結構的異常，如腦白質(zhì)損害、腦灰質(zhì)改變、腦血管損害、炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α受體、白介素-1β等）水平升高同時伴有內(nèi)皮損害、星形膠質(zhì)細胞異常、血小板活化、神經(jīng)營養(yǎng)支持減少等多種方面病理改變[2]。VD屬中醫(yī)“郁病”范疇，病機虛實夾雜，以氣郁為先，繼發(fā)血郁、火郁、濕郁、痰郁、食郁；久之由實轉虛，以肝、脾、心腎氣血陰精虧虛為主[4]。吳巍等[7]對VD的證型分布規(guī)律研究指出，VD以肝腎陰虛證為主，痰熱互結和氣血郁滯為輔，治療總以補虛瀉實為原則。

本研究觀察組患者予越鞠加味方合艾司西酞普蘭片治療，艾司西酞蘭片是常用于老年人的抗抑郁藥物，通過結合 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)突觸前膜5-HT轉運體蛋白，抑制5-HT再攝取，而起到抗抑郁作用。越鞠加味方中香附行氣解郁、川芎活血開郁、山梔清火除郁、蒼術燥濕痰之郁、六神曲健脾消食，針對VD之邪郁而治。該方源自越鞠丸，實驗和臨床研究均證實該方具有抗抑郁作用，且作用迅速[8]。任荔等[9]研究發(fā)現(xiàn)其抗抑郁作用機制與小鼠海馬區(qū)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體酪氨酸蛋白激酶B的表達上調(diào)相關。黃秀清等[10]發(fā)現(xiàn)越鞠丸醇提物通過調(diào)控PKA信號，能夠改善強迫游泳應激小鼠學習記憶障礙及抑郁樣行為。越鞠丸還有抗動脈粥樣硬化、降脂、降糖、抗炎、抗氧化、改善心肌缺血等作用[11-14]。本研究中針對VD患者正虛的特點，加百合、酸棗仁、山茱萸以滋心、肝、腎之陰，加入黨參、黃芪健脾益氣。藥理研究證實，百合有抗抑郁、抗氧自由基、降血糖、抗炎等作用[15]；酸棗仁有鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁、抗驚厥、抗焦慮、抗心率失常、改善記憶等作用[16]；山茱萸能夠調(diào)節(jié)免疫、降血糖、抗炎、降血脂、抗血小板聚集[17]；黃芪具有免疫調(diào)節(jié)、抗動脈粥樣硬化、降血糖、抗心腦損傷、清除氧自由基等功效[18]；黨參具有調(diào)節(jié)血糖、增強機體免疫力、抗缺氧、抗應激、耐疲勞、抗衰老、神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)胃腸收縮、保護胃腸道黏膜及抗?jié)兊榷喾N作用[19]。全方扶正祛邪相合，可作用于VD的多種病理生理環(huán)節(jié)，起到抗抑郁和治療腦血管疾病的雙重作用。

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-hypophysis-adrenal axis，HPA axis）與壓力、應激相關，HPA軸的高激活與抑郁癥發(fā)病的關系已得到公認。Stetler等[20]通過復習抑郁與HPA軸相關的文獻綜述，證實抑郁癥患者存在HPA軸的高激活狀態(tài)，CORT、促腎上腺皮質(zhì)激素水平增高。尤其在老年患者，VD的發(fā)病與頻繁共病軀體疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能的損害、免疫-內(nèi)分泌失調(diào)等相關[21]。

血CORT呈脈沖式分泌，呈日節(jié)律變化。夜間0:00時最低，然后升高，早晨清醒后最高，約1h后下降。Belvederi等[21]對老年抑郁癥患者的CORT水平日節(jié)律研究進行了文獻綜述和薈萃分析，結果發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者早晨、下午和夜間的CORT水平均比健康對照組顯著增高。但也存在不同的研究結果，如Kabia等[22]對老年抑郁癥進行2年的長程研究，證實夜間CORT水平降低與更差的抑郁癥預后相關，提出夜間的低CORT水平可作為鑒定抑郁癥不良預后的生物標志。筆者認為可能因不同的實驗方法和影響因素出現(xiàn)了不同的研究結果。本研究檢測了8AM、4PM二個時間段的CORT水平，證實了VD患者存在HPA軸的高激活狀態(tài)。兩組患者治療后HAMD分值下降，CORT水平顯著降低，說明HPA軸高激活狀態(tài)減輕。觀察組聯(lián)用越鞠加味方治療，療效優(yōu)于對照組，治療后CORT 8AM值的下降比對照組更顯著，但治療后CORT 4PM的下降與對照組比較無統(tǒng)計學差異，說明越鞠加味方能增加艾司西酞普蘭抗抑郁療效，加強下調(diào)HPA軸高激活狀態(tài)的作用，其中降低晨峰高CORT水平更顯著。除此之外，HPA軸功能狀態(tài)還可能受到5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的影響。Ancelin等[23]研究發(fā)現(xiàn)5-HT轉運體基因多態(tài)性可影響抑郁癥的發(fā)病風險和應激反應。

本研究不足之處有樣本量較小，未能對VD患者進行中醫(yī)辨證分型，下一步可開展多中心研究，加大樣本量，采用量化標準開展中醫(yī)辨證分型治療。本研究兩組患者大多在住院時完成治療，出院后完成復查隨訪，而Stetler等[20]報道抑郁癥患者中住院者CORT水平高于非住院者，因此下一步研究中將盡量減少環(huán)境、活動量等因素對患者應激水平的影響。