洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療對(duì)胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響

陳作欣

[摘要] 目的 研究洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療對(duì)胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響。方法 便利選取2016年11月—2017年11月該院收治的胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者76例，隨機(jī)將其分為對(duì)照組和研究組，各38例。對(duì)照組予以洛鉑聯(lián)合氟尿嘧啶介入治療，研究組予以洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療。比較兩組近期療效、不良反應(yīng)，同時(shí)比較兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平。結(jié)果 研究組近期療效（50.00%）明顯高于對(duì)照組（26.32%）（χ2=4.52，P=0.03）；治療后，研究組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平[（15.18±4.16）U/mL、（22.09±6.48）U/L、（13.43±5.18）U/mL、（1.06±0.19）U/mL]均明顯低于對(duì)照組[（32.08±6.11）U/mL、（64.07±12.51）U/L、（31.81±8.31）U/mL、（3.08±0.96）U/mL]（t=14.09、18.02、11.28、12.90，P<0.05）]；此外，兩組骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移療效優(yōu)于洛鉑聯(lián)合氟脲嘧啶，前者可有效調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，但兩者不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。

[關(guān)鍵詞] 洛鉑；雷替曲塞；介入治療；胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移

[中圖分類號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）10（b）-0030-03

[Abstract] Objective To study the effect of interventional treatment with lobaplatin and raltitrexate on the efficacy and serum tumor markers in patients with liver metastases from gastrointestinal cancer. Methods Seventy-six patients with liver metastases from gastrointestinal cancer admitted to the hospital from November 2016 to November 2017 were randomly divided into control group and study group， 38 cases each. The control group was treated with lobaplatin combined with fluorouracil， and the study group was treated with lobaplatin plus raltitrexed. The short-term efficacy， toxicity and side effects of the two groups were compared， and serum tumor markers were compared before and after treatment. Results The short-term efficacy of the study group （50.00%） was significantly higher than that of the control group （26.32%） （χ2=4.52， P=0.03）. After treatment， the study group CA19-9， TPS， CA125， Cyfra21-1 levels[（15.18±4.16）U/mL，（22.09±6.48）U/L，（13.43±5.18）U/mL，（1.06±0.19）U/mL]were significantly lower than the control group[（32.08±6.11）U/mL，（64.07±12.51）U/L，（31.81±8.31）U/mL，（3.08±0.96）U/mL]（t=14.09， 18.02， 11.28， 12.90， P<0.05）. In addition， there was no significant difference in the incidence of toxic and side effects such as myelosuppression and digestive tract reaction between the two groups （P>0.05）. Conclusion The efficacy of lobaplatin combined with raltitrexed in the treatment of liver metastases from gastrointestinal tumors is superior to that of lobaplatin combined with fluorouracil. The former can effectively regulate the expression of serum tumor markers， but there is no significant difference between the two.

[Key words] Lobaplatin； Raltitrexed； Interventional therapy； Gastrointestinal tumor liver metastasis

肝臟是胃腸道惡性腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官，腫瘤肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)50%，且多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。近年來(lái)，介入治療在肝轉(zhuǎn)移瘤的治療上取得了顯著進(jìn)展，其不僅能提高腫瘤部位藥物濃度，亦可減輕藥物全身不良反應(yīng)，有利于患者生存期的提高。洛鉑為第三代鉑類化療藥物，具有水溶性好，抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)及不良反應(yīng)低等諸多特點(diǎn)，對(duì)人食管癌、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等均具較好的抗腫瘤效果[2]。雷替曲塞屬特異性胸苷酸合成酶抑制劑，在治療腸癌及腸癌肝轉(zhuǎn)移中取得不錯(cuò)療效，同時(shí)其與傳統(tǒng)化療藥物（氟尿嘧啶）相比，具有更高的抗腫瘤活性，且毒性小，應(yīng)用方便[3]。目前尚缺乏洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療對(duì)胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究，故該研究就于2016年11月—2017年11月對(duì)76例胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者治療效果進(jìn)行追蹤和對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取該院接受治療的76例胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)過(guò)臨床病理組織或者M(jìn)RI掃描確診為胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移者；②至少存在1個(gè)CT或MRI可測(cè)量病灶；③即往未使用過(guò)洛鉑或雷替曲塞藥物治療者；④患者均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重活動(dòng)性胃腸出血及凝血功能障礙者；②合并心肝腎等重要臟器功能障礙者；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間短于半年者。隨機(jī)將研究對(duì)象分為對(duì)照組和研究組，每組38例。研究組中男23例，女15例；年齡45～70歲，平均年齡為（52.98±6.45）歲；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期16例；腫瘤類型：腺癌20例，黏液腺癌18例。對(duì)照組中男22例，女16例；年齡48～69歲，平均年齡為（51.34±6.29）歲；TNM分期：ⅢB期20例，Ⅳ期18例；腫瘤類型：腺癌21例，黏液腺癌17例。經(jīng)檢驗(yàn)，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），故具可比性。

1.2 方法

經(jīng)股動(dòng)脈穿刺造影，了解患者肝臟轉(zhuǎn)移瘤的具體血供情況，再選擇插管至肝固有動(dòng)脈造影，明確腫瘤數(shù)目、染色程度，根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤的具體部位和血管行走方向來(lái)選擇合適的藥物。對(duì)照組：予氟尿嘧啶1.0 g（國(guó)藥準(zhǔn)字H21021858），灌注前30 min靜脈滴注亞葉酸鈣（300 mg）；研究組：予3 mg/m2雷替曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325）。兩組灌注完畢后均予50 mg/m2洛鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325）與3～20 mL碘化油乳化栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，腫瘤供血?jiǎng)用}均需要分別栓塞化療，達(dá)到最大化截?cái)嘌髯饔茫瑫r(shí)血供豐富者加用明膠海綿或Embosphere微球栓塞。治療中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，予以止吐等對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組近期療效；②比較兩組血清糖類抗原125（CA125）、組織多肽特異性抗原（TPS）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）及糖類抗原19-9（CA19-9）等血清細(xì)胞因子水平；③觀察兩組治療期間骨髓抑制、消化道反應(yīng)等毒副反應(yīng)情況，參照WHO毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察評(píng)價(jià)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 療效判定

參考WHO制定的實(shí)體腫瘤可測(cè)量病變?cè)u(píng)價(jià)[5]，分為：①完全緩解（CR）：經(jīng)治療后全部病灶消失，且無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持1個(gè)月；②部分緩解（PR）：治療后病灶明顯改善，腫瘤最大徑之和縮小≥30%，并且至少維持1個(gè)月；③穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶有所改善，但其最大徑之和減小或增大未在PR與PD范圍內(nèi)；④進(jìn)展（PD）：治療3個(gè)月后，腫瘤最大徑之和較治療前相比增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對(duì)照組總有效率為26.32%，研究組50.00%，研究組顯著高于對(duì)照組（χ2=4.52，P=0.03）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平比較組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平均較治療前出現(xiàn)明顯降低，且研究組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，且經(jīng)針對(duì)性治療后明顯改善，無(wú)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡。見(jiàn)表3。

3 討論

轉(zhuǎn)移是消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展的終末階段，且由于消化道血流主要匯入門(mén)靜脈，腫瘤細(xì)胞可循脈入肝，因此肝臟是其血源性轉(zhuǎn)移最好發(fā)的部位。目前，臨床上對(duì)胃腸道腫瘤篩查及診治的重視程度均不斷提升，但目前尚沒(méi)有統(tǒng)一治療方案，故在胃腸道腫瘤患者中應(yīng)用效果更佳的治療手段已成為研究重點(diǎn)之一。介入治療方法是一種微創(chuàng)手術(shù)，與傳統(tǒng)靜脈化療方式相比有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，且具有損傷小、近期療效顯著、并發(fā)癥少、易于重復(fù)等特點(diǎn)。隨著局部介入治療技術(shù)的發(fā)展，以及新型化療藥物的應(yīng)用，胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療效果較前得到了顯著提高[6]。

洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，可有效阻礙腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，從而干擾其周期運(yùn)行，起到抑制腫瘤進(jìn)展的作用。有研究顯示，在相同藥物濃度（0.1 mm/L）情況下，洛鉑較順鉑具有更強(qiáng)抗腫瘤生物學(xué)活性，且其治療指數(shù)等于或高于順鉑和卡鉑。雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，其能夠通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，快速代謝成一系列聚合谷氨酸，且這些代謝物比母藥發(fā)揮更強(qiáng)的酶抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮抑制細(xì)胞DNA合成的作用。此外，這些這些代謝物能潴留在細(xì)胞內(nèi)，不用繼續(xù)給藥即可長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，雷替曲塞常被用于治療各類惡性腫瘤，但關(guān)于洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移療效及安全性尚缺乏足夠文獻(xiàn)支持。該研究結(jié)果顯示，研究組近期療效（50.00%）明顯高于對(duì)照組（26.32%） （P<0.05）；兩組骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且未見(jiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡，提示洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移療效確切，并且不良反應(yīng)輕。張曉前等[7]研究顯示，洛鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的臨床療效為38.3%（23/60），與該文結(jié)果比較明顯較低，該研究認(rèn)為原因可能為該研究將氟尿嘧啶替換為雷替曲塞，提高了整體療效。CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1等是臨床常見(jiàn)的血清腫瘤標(biāo)志物[8]，其中CA19-9是一種高度特異性的消化道腫瘤相關(guān)抗原，其表達(dá)量與腫瘤發(fā)生發(fā)展的程度呈正相關(guān)，是獨(dú)立于其他消化道腫瘤危險(xiǎn)因子判斷胃癌的重要指標(biāo)；TPS在正常組織細(xì)胞中低表達(dá)，但在消化道腫瘤組織中具較高表達(dá)，故TPS可作為判斷腫瘤惡性程度的一個(gè)預(yù)測(cè)因子；CA125是肺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥的血清腫瘤標(biāo)志物，近年來(lái)亦逐漸應(yīng)用于消化道腫瘤的早期診斷、治療效果及預(yù)后的判斷，隨腫瘤細(xì)胞的分化或轉(zhuǎn)移，其含量有逐漸升高趨勢(shì)。Cyfra21-1是一種存在于腫瘤上皮細(xì)胞中的蛋白抗原，隨消化道腫瘤的進(jìn)展，Cyfra21-1在腫瘤組織中表達(dá)明顯上調(diào)。該研究中研究組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平[（15.18±4.16）U/mL、（22.09±6.48）U/L、（13.43±5.18）U/mL、（1.06±0.19）U/mL]均明顯低于對(duì)照組[（32.08±6.11）U/mL、（64.07±12.51）U/L、（31.81±8.31）U/mL、（3.08±0.96）U/mL]（P<0.05），提示聯(lián)合治療可有效下調(diào)上述血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，究其原因可能為洛鉑聯(lián)合雷替曲塞可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。

綜上所述，洛鉑聯(lián)合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移療效顯著，可有效調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，且患者不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 霍浩然， 楊新順， 董冰，等. 消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移介入治療的臨床效果觀察[J]. 世界中醫(yī)藥， 2017，4（2）：69-70.

[2] 王保信， 張銳， 胡新華，等. 雷替曲塞在120例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的療效分析[J]. 腫瘤學(xué)雜志， 2016， 22（10）：801-805.

[3] 葉穎江， 申占龍， 王杉. 消化系統(tǒng)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療策略[J].中華消化外科雜志， 2016， 15（2）：113-116.

[4] 馬恒飛， 楊學(xué)剛， 李靈軍，等. 雷替曲塞聯(lián)合洛鉑經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療中晚期肝癌[J].中華普通外科雜志， 2017， 32（9）：123-125.

[5] 付晨烜. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)用雷替曲塞行介入治療療效的臨床探析[J].結(jié)直腸肛門(mén)外科， 2017，8（1）：45-46.

[6] 肖宇， 馬力文， 曹寶山，等. 肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合XELOX方案治療胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的療效及安全性分析[J]. 中國(guó)微創(chuàng)外科雜志， 2016，8（1）：5-8.

[7] 張曉前， 苑天文. 洛鉑與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶在胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移介入治療中的比較分析[J]. 中國(guó)藥物與臨床， 2016， 16（6）：902-905.

[8] 崔建蓉， 崔瑩. 介入治療局部晚期宮頸癌患者的臨床應(yīng)用效果觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2016， 22（4）：367-369.

（收稿日期：2018-07-18）