內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)與外科手術(shù)治療早期胃癌的有效性及安全性的Meta分析

董 雨， 黨旖旎， 張國新

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，江蘇 南京 210029

據(jù)中國癌癥發(fā)病率統(tǒng)計，胃癌是第三大常見腫瘤[1]，盡管診斷和治療技術(shù)不斷進步，但大多數(shù)患者確診時均已處于腫瘤晚期[2]。早期胃癌是指不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而限于黏膜和黏膜下層的癌，絕對適應(yīng)證是分化程度中等或較好，直徑<2 cm的黏膜內(nèi)癌或直徑<1 cm而不伴潰瘍[3]，然而一些早期胃癌因為太嚴(yán)格的適應(yīng)證不得不去選擇外科手術(shù)治療，這是不恰當(dāng)?shù)摹Ｒ虼?，擴大適應(yīng)證被建議推行，并且很多報道表示效果良好。GOTODA提議了該項標(biāo)準(zhǔn)：(1)無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌，不管腫瘤直徑大小；(2)有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌，腫瘤大小不超過3 cm；(3)在分化的黏膜下微浸潤癌，腫瘤大小不超過3 cm；(4)有潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌，腫瘤大小不超過3 cm[4]。目前早期胃癌的治療方法包括傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)治療，但對于兩種治療方法的療效尚無統(tǒng)一定論。

1 材料與方法

1.1文獻檢索計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫。檢索年限均為建庫至2017年5月31日。中文檢索詞：“早期胃癌”、“內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)”、“外科手術(shù)”、“擴大適應(yīng)證”，英文檢索詞：“expanded indication、early gastric tumor、early gastric cancer、early gastric carcinoma、endoscopic submucosal dissection、endoscopic mucosal resection、EMR、gastrectomy、surgery”，自由詞及主題詞相結(jié)合檢索。檢索結(jié)果由2名評價者獨立評閱，意見不一致時咨詢第三方。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例選擇：新診斷的早期胃癌患者，未接受任何干預(yù)性治療；(2)治療措施：符合擴大適應(yīng)證的早期胃癌患者，ESD治療；(3)對照研究：外科手術(shù)可以是開放性開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)；(4)結(jié)果比較：并發(fā)癥發(fā)生率、5年生存率；(5)研究類型：隨機對照研究或回顧性研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動物實驗；(2)未提供需要結(jié)局指標(biāo)的文獻；(3)病例報道、綜述。

1.3數(shù)據(jù)提取及統(tǒng)計分析按照預(yù)先設(shè)計的表格提取納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)，提取信息包括：(1)研究者、出版年限、國家、發(fā)表雜志、受試者例數(shù)、平均年齡、性別比；(2)實驗設(shè)計性質(zhì)、隨訪時間；(3)治療方法、總體生存率、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥情況、住院時間。本研究采用的系統(tǒng)分析軟件為Cochrane協(xié)作的Revman(版本5.3)。對納入研究結(jié)果的異質(zhì)性進行χ2檢驗，分析各研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性。若P≥0.05，I2≤50%，表示異質(zhì)性不明顯，選用固定效應(yīng)模型進行分析；若存在異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，則先進行敏感性分析或者亞組分析明確異質(zhì)性的原因及來源，若仍存在異質(zhì)性則選用隨機效應(yīng)模型進行分析。主要評價結(jié)果為：(1)比較ESD與外科手術(shù)治療期間總體并發(fā)癥發(fā)生情況；(2)ESD與外科手術(shù)治療5年生存率。次要評價結(jié)果為：(1)ESD與外科手術(shù)穿孔率及腹腔內(nèi)膿腫發(fā)生率；(2)住院時間。

1.4納入文獻質(zhì)量評價本研究所納入文獻均為非隨機對照試驗，故采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表對所納入文獻進行質(zhì)量評價[5]。得分≥7分者為高質(zhì)量研究，如遇分歧，則通過互相討論解決。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果及納入研究的質(zhì)量評價共搜索到文獻51篇，通過閱讀摘要或全文后排除了44篇(其中有病例報道、非臨床試驗、不同的干預(yù)措施、綜述等)，最終納入了7篇文獻[6-12]，6篇研究來自韓國，1篇研究來自日本(見圖1)。7項研究共納入2 446例患者，其中經(jīng)ESD者共1 339例，經(jīng)外科手術(shù)共1 107例，各組患者的年齡及性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。本研究納入文獻中有5篇為高質(zhì)量文獻。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2早期胃癌患者治療效果比較

2.2.1 并發(fā)癥發(fā)生率：所有研究[6-12]都記載了兩種治療方治后總體并發(fā)癥的發(fā)生情況，經(jīng)ESD治療的患者并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于外科手術(shù)患者 (OR=0.41，95%CI：0.30～0.56，P<0.05)(見圖2)。在并發(fā)癥中，有4篇文獻[9-12]記錄了術(shù)后腹腔內(nèi)膿腫的發(fā)生，有6篇文獻[6-10,12]記錄了術(shù)中穿孔的發(fā)生，與外科手術(shù)相比，雖然ESD后中穿孔較外科手術(shù)發(fā)生更多(OR=4.65，95%CI：1.49～14.49，P<0.05)(見圖3A)，但術(shù)后發(fā)生的腹腔內(nèi)膿腫更少(OR=0.16，95%CI：0.03～0.73，P<0.05)(見圖3B)，并且所有術(shù)中穿孔均經(jīng)ESD或外科保守修補后愈合。

2.2.2 5年生存率：所有研究[6-12]都提供了生存率曲線，但都未提供總體生存率的危險比及95%CI。整合資料提示，早期胃癌患者經(jīng)ESD或外科手術(shù)治療后5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.09，95%CI：0.75～1.58，P>0.05)(見圖4)。

2.2.3 住院時間：4篇研究[6-8,12]記載了患者的總住院時間，采用隨機效應(yīng)模型，經(jīng)ESD后患者比外科手術(shù)治療患者住院時間減少近5 d(WMD=-5.03，95%CI：-5.13～-4.94，P<0.05)(見圖5)。

2.3發(fā)表偏倚為了檢測所有指標(biāo)的發(fā)表偏倚，本Meta分析分別做了各指標(biāo)的倒漏斗圖(見圖6A、6B)，當(dāng)研究數(shù)較少時，檢測結(jié)果比較局限。

表1 入組文獻基本信息Tab 1 The basic information of incoming literature

圖2 ESD與外科手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率比較Fig 2 Comparison of complications between ESD and surgery

圖3A ESD與外科手術(shù)術(shù)中穿孔發(fā)生率比較Fig 3 Comparison of incidence of intraoperative between ESD and surgery

圖3B ESD與外科手術(shù)術(shù)后腹腔內(nèi)膿腫的發(fā)生率比較Fig 3 Comparison of incidence of abdominal abscess after surgery and ESD

圖4 ESD與外科手術(shù)5年生存率比較Fig 4 The comparison of 5-year survival rate between ESD and surgery

圖5 ESD與外科手術(shù)總住院時間比較Fig 5 Comparison of hospital stay between ESD and surgery

圖6 倒漏斗圖 A: 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥倒漏斗圖；B： ESD與外科手術(shù)5年生存率倒漏斗圖Fig 6 Funnel plots A: funnel plots of peration related complications; B: funnel plots of the five-year survival rate of ESD and surgery

3 討論

本研究通過對國外相關(guān)文獻進行Meta分析表明,與傳統(tǒng)的外科手術(shù)相比，ESD治療早期胃癌顯著降低了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及總住院時間，并且5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義

這些結(jié)果與WANG等[13]在PLoS One的1篇Meta分析相似。但不同的是，他的Meta分析還納入了ESD后的患者，目前ESD已廣泛運用到臨床中治療早期胃癌，與內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)相比，ESD在整塊切除率和病理完整切除率都顯示出了高水平[14-16]。與WANG等[13]的Meta分析相比，本篇更加具體評估了術(shù)中穿孔及術(shù)后腹腔內(nèi)膿腫發(fā)生率的比較，更詳細地闡述了ESD與外科手術(shù)并發(fā)癥的情況。PARK等[14-16]納入了11項研究，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡治療腫瘤的完整切除率與外科手術(shù)相比較差。然而KIM[8]和CHOI[9]的團隊通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在某些特定的病例中，ESD的完整切除率可達97%。

外科手術(shù)是一種傳統(tǒng)的治療早期胃癌的手段，然而近年來ESD逐漸成為可替代外科手術(shù)的侵略性更小的治療方法，并且已廣泛運用亞洲的大多數(shù)國家，如日本、中國、韓國。多篇Meta分析提示，5年生存率在內(nèi)鏡治療與外科手術(shù)間并未表現(xiàn)出明顯的差異[2,6,13,17]。因此，在選擇治療方法時，對患者傷害更小的內(nèi)鏡治療更應(yīng)該被優(yōu)先考慮。盡管比較兩種治療方法的文獻數(shù)量有限，但在生存率方面兩者無顯著差異。而對于另外一些擴大適應(yīng)證外的早期胃癌或者確診為癌癥復(fù)發(fā)，內(nèi)鏡治療則是相對不恰當(dāng)?shù)?，因此急需設(shè)計一系列用來評估擴大適應(yīng)證范圍內(nèi)早期胃癌內(nèi)外科治療效果的前瞻性隨機對照試驗。

Meta分析表明，在平均住院時間方面，內(nèi)鏡治療較外科治療短，這表現(xiàn)出了另一個顯著的優(yōu)勢，并且在總體手術(shù)并發(fā)癥方面，內(nèi)鏡治療的發(fā)生率更低。外科手術(shù)一些其他術(shù)后并發(fā)癥，比如肺炎、急性腎衰竭、腸梗阻、吻合口瘺等，這些都是內(nèi)鏡治療所不會發(fā)生的[18]。

我們篩選文獻時嚴(yán)格按照事先定好的入組標(biāo)準(zhǔn)，并且納入的基本上都是高質(zhì)量研究，同時也做了敏感性分析評估每一篇文獻對結(jié)果的影響，但是還存在一定的局限性，比如說缺少隨機對照試驗，研究數(shù)量較少。其次就是對于ESD組和外科手術(shù)組的早期胃癌的病理類型是不完全一致的，這些都可能導(dǎo)致結(jié)果偏向內(nèi)鏡治療。

綜上所述，在早期胃癌的兩種治療方法上，與外科手術(shù)相比，ESD并發(fā)癥少、住院時間短，而5年生存率與外科手術(shù)相比無顯著差異。這表明，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險小的早期胃癌患者，ESD可合理取代傳統(tǒng)外科手術(shù)。但是考慮到這些結(jié)果可能存在偏向性偏倚，還需要一系列設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行牡那罢靶噪S機臨床試驗來進一步證實這些結(jié)果。