HE4、CA125及ROMA指數(shù)在盆腔包塊診斷中的應(yīng)用價(jià)值

林趙棟 彭 凱 翁少煌 鄭宗富 (福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院，福建 福州 50009)

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的腫瘤之一，大部分患者確診 時(shí)已處于晚期，失去了最佳的治療時(shí)期，5年生存率低于30%。美國(guó)的一份統(tǒng)計(jì)顯示，卵巢癌的死亡率居高不下，死亡率排在女性惡性腫瘤的第五位〔1〕。如果卵巢癌可以在早期被診斷出來(lái)，那些分化良好且腫瘤仍局限在卵巢的患者規(guī)范化治療后的長(zhǎng)期生存率可以達(dá)到90%〔2〕。血清腫瘤標(biāo)記物在卵巢癌早期診斷中起關(guān)鍵作用，目前最廣泛用于卵巢癌協(xié)助診斷的腫瘤標(biāo)記物是糖類抗原(CA)125，但是CA125在卵巢癌早期診斷中的敏感性較低，而且部分卵巢良性疾病患者血清CA125也會(huì)升高，其敏感性和特異性很難達(dá)到卵巢癌早期診斷臨床要求。血清人附睪上皮分泌蛋白(HE)4是一種新型腫瘤標(biāo)記物，有助于對(duì)上皮性卵巢癌進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估，目前已廣泛應(yīng)用于臨床〔3，4〕。卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指數(shù)(ROMA)被用于評(píng)估絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的盆腔腫瘤婦女患有上皮細(xì)胞型卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，它是由HE4和CA125水平經(jīng)過(guò)公式計(jì)算出來(lái)的，在上皮細(xì)胞型卵巢癌的早期診斷中有較高的敏感性和特異性〔5〕。本研究選取的病例將不排除非上皮性卵巢癌，以便更真實(shí)地評(píng)估HE4、CA125和ROMA指數(shù)在盆腔包塊診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年5月至2017年5月在解放軍476醫(yī)院就診的89例盆腔腫物患者為病例組，其中經(jīng)術(shù)后石蠟切片病理檢查確診的卵巢癌36例，包括漿液性腺癌21例，低分化腺癌8例，黏液性腺癌4例，無(wú)性細(xì)胞瘤1例，卵泡膜-纖維肉瘤1例，交界性癌1例，年齡14～81歲，平均56.1歲;確診為卵巢良性疾病53例，其中卵巢囊腫15例，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫17例，漿液性囊腺瘤8例，成熟畸胎瘤11例，黏液性囊腺瘤2例，年齡16～71歲，平均47.7歲，患者術(shù)前均未進(jìn)行放、化療。另選同期體檢健康者90例，年齡15～65歲，平均48.8歲。研究對(duì)象的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60歲;②年齡＜60歲，自然閉經(jīng)≥12個(gè)月，且促卵泡激素(FSH)、雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍。

1.2 儀器與試劑 羅氏E411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，羅氏HE4檢測(cè)試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)，羅氏CA125檢測(cè)試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)，ROMA指數(shù)為卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型分析軟件根據(jù)公式計(jì)算得出。

1.3 標(biāo)本采集的體檢和住院患者(手術(shù)前)空腹靜脈采血5 ml，靜置30 min，3 000 r/min 離心5 min，分離血清，當(dāng)天檢測(cè)。

1.4 檢測(cè)HE4和CA125 運(yùn)用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)分析儀檢測(cè)分離好的血清標(biāo)本，所有的檢測(cè)均按照儀器操作說(shuō)明書嚴(yán)格進(jìn)行，操作人員經(jīng)過(guò)專門的儀器培訓(xùn)。

1.5 判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)試劑說(shuō)明書，指標(biāo)高于參考范圍判定為陽(yáng)性。ROMA指數(shù)根據(jù)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型分析軟件自動(dòng)計(jì)算得出，計(jì)算公式如下:絕經(jīng)前患者預(yù)測(cè)指數(shù)(PI)=－12.0+2.38×ln(HE4)+0.062 6×ln(CA125)，絕經(jīng)后患者 PI=－8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)。將PI代入公式:預(yù)測(cè)概率(PP)=Exp(PI)/〔1+Exp(PI)〕×100%。軟件判定絕經(jīng)前預(yù)測(cè)概率(PP)＞11.4%為高風(fēng)險(xiǎn)，絕經(jīng)后PP＞29.9% 為高風(fēng)險(xiǎn)，ROMA指數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)判定為陽(yáng)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件。連續(xù)變量做正態(tài)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各組數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，故用中位數(shù)(四分位數(shù))表達(dá)呈偏態(tài)分布的定量資料，組間比較采用非參數(shù) Kruskai-Wallis秩和檢驗(yàn)，再采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)一步做兩兩比較。以卵巢良性疾病患者和體檢健康者為參照人群，作出受試者工作特征(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)，比較應(yīng)用價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 各組血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)檢測(cè)值比較 經(jīng)非參數(shù)Kruskai-Wallis秩和檢驗(yàn)，各組的HE4，CA125和ROMA指數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。以非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)將各組進(jìn)行兩兩對(duì)比:卵巢癌組的HE4，CA125和ROMA指數(shù)均高于對(duì)照組及卵巢良性疾病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。卵巢良性疾病組的HE4和ROMA指數(shù)與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均 P＞0.05)，而CA125中位數(shù)水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表 1。

表1 各組血清HE4，CA125和ROMA指數(shù)比較〔中位數(shù)(四分位數(shù))〕

2.2 各組血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)診斷效能比較 對(duì)卵巢癌的診斷效能，HE4的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值最高，分別達(dá)到86.11%、90.57%、86.11%和90.57%，CA125的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為 83.33%、69.81%、65.22%和86.05%，ROMA指數(shù)的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為86.11%、88.68%、83.78%和90.38%。見(jiàn)表2。

2.3 血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)的ROC曲線分析 以卵巢良性疾病組及對(duì)照組做對(duì)照時(shí)，HE4診斷卵巢癌的AUC為0.912，CA125診斷卵巢癌的AUC為0.907，ROMA指數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)性診斷卵巢癌的 AUC為0.931。見(jiàn)圖1。

表2 盆腔包塊患者血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)結(jié)果比較(n)

圖1 HE4、CA125和ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的ROC曲線

3 討論

CA125是經(jīng)典的卵巢癌血清標(biāo)志物，并已在臨床廣泛使用，但它的特異性和敏感性一直不盡如人意，在卵巢癌早期時(shí)也只有部分患者的CA125會(huì)升高，而在子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢良性疾病等患者中，CA125也可能升高。本研究也提示卵巢良性疾病組CA125中位數(shù)水平高于對(duì)照組。

HE4 是 Kirchhoff等〔3，6〕在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的一種酸性小分子、以半胱氨酸為主的多肽，在正常的生殖系統(tǒng)上皮細(xì)胞和呼吸系統(tǒng)上皮細(xì)胞中，HE4的表達(dá)被高度抑制。跟其他類型的惡性腫瘤相比，卵巢癌患者的血清HE4水平更加顯著升高〔5〕。93%的漿液性卵巢癌表達(dá)HE4，而在黏液性上皮性腫瘤中HE4基本不表達(dá)〔7〕。在盆腔包塊性質(zhì)的鑒別診斷效率方面，HE4 檢測(cè)比 CA125 檢測(cè)顯著提高〔5，8，9〕;本研究結(jié)果與此相符。

在上皮性卵巢癌診斷方面，ROMA指數(shù)與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(RMI)相比，ROMA 指數(shù)更具優(yōu)勢(shì)〔9，10〕。ROMA風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模型預(yù)測(cè)盆腔包塊是否為上皮性卵巢癌具有很高的敏感性〔11，12〕。但是在本研究中，ROMA指數(shù)的敏感性與單一的HE4檢測(cè)相比并不占優(yōu)勢(shì)，這可能是因?yàn)?Moore等〔8〕、閆麗雋等〔12〕排除了邊緣性的，非上皮性的卵巢癌，而本研究選取的病例包含了所有病理類型的卵巢癌。在實(shí)際的臨床工作中，盆腔包塊的病理未報(bào)告時(shí)，醫(yī)生無(wú)法判斷患者是否患有卵巢癌，也不知道其病理類型，因而本研究將所有病理類型的卵巢癌列入研究對(duì)象，與實(shí)際工作中遇到的情況更加符合。

本研究表明，HE4，CA125和ROMA指數(shù)均可用于卵巢癌的協(xié)助診斷。CA125在卵巢良性疾病患者也會(huì)升高，造成CA125的特異性缺乏。

綜上所述，HE4，CA125和ROMA指數(shù)均可用于協(xié)助診斷卵巢癌，而HE4作為一種新型的腫瘤標(biāo)志物，表現(xiàn)出與CA125相當(dāng)甚至更優(yōu)的應(yīng)用價(jià)值。ROMA指數(shù)作為HE4和CA125的聯(lián)合指標(biāo)，其應(yīng)用價(jià)值最大。筆者建議，盆腔包塊患者可以同時(shí)檢測(cè)HE4和CA125，并計(jì)算出ROMA指數(shù)，這樣有助于醫(yī)生更好地評(píng)估盆腔包塊的性質(zhì)。