急性冠狀動脈綜合征患者PCI 前后血清骨膜蛋白水平變化及其與長期預后的相關性

陳心濤 王丁倉 王彥鶴 (鄭州頤和醫(yī)院心內科，河南 鄭州 450006)

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是心血管內科常見的疾病，也是危害人類身體健康的疾病之一。經皮冠狀動脈介入術(PCI)已成為冠心病血運重建的重要手段，雖然PCI可以迅速改善冠脈血供、緩解癥狀，但術后誘發(fā)的血管壁損傷及炎癥反應會加速病變的進展，引發(fā)一系列心血管事件〔1〕。目前有研究發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白(PN)可能參與心臟發(fā)育及疾病的病理生理過程〔2〕。本次研究旨在探討ACS患者PCI前后血清PN水平變化及其與長期預后的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月至2016年4月鄭州頤和醫(yī)院收治的ACS患者。納入標準:(1)入院前24 h出現(xiàn)典型胸痛，伴隨心電圖改變和心肌酶學、心肌肌鈣蛋白(cTn)T等改變證實為ACS;(2)均在院接受冠狀動脈造影檢查及行PCI治療;(3)患者及家屬知情后同意參與本次研究，簽署有關知情同意書，并經該院倫理委員會審核通過。排除標準:(1)合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性皮炎等變態(tài)反應性疾病;(2)神志、精神意識障礙;(3)臨床資料不完整者;(4)肺肝腎等器官功能障礙;(5)合并其他血液性、感染性、免疫性疾病或惡性腫瘤;(6)近1年內有PCI治療史;(7)近期使用激素、免疫抑制劑類藥物。按照上述納入、排除標準共收入208例患者，男117例，女91例，年齡39～76 歲，平均(59.17±9.61)歲。

1.2 治療方法 急診PCI，術前口服負荷量阿司匹林腸溶片(生產企業(yè):德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司啟東分公司，批準文號:J20130078)300 mg，硫酸氫氯吡格雷(生產企業(yè):Sanofi Winthrop Industrie，批準文號:國藥準字國藥準字J2C130C83)600 mg及阿托伐他汀鈣片(生產企業(yè):北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準文號:國藥準字H19990258)80 mg。擇期PCI患者，術前每日口服阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷75 mg，至少服用3 d;服用未達到3 d者，應口服負荷量阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷各300 mg，術中根據患者實際情況決定肝素及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的用法和用量。

1.3 資料收集與檢測 收集所選患者住院期間的一般資料，包括年齡、性別、冠心病家族史、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)等基礎資料，同時還包括冠狀動脈參數(冠狀動脈的病變數量及植入支架數量)、心肌損傷標志物〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)與cTnI〕、心功能相關參數〔左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、急性心肌梗死 Killip分級、腦鈉肽前體(Pro-BNP)〕。采用氧化酶法測定 TG、TC、LDL-C和HDL-C水平;采用超聲心動圖檢測LVEDD和LVEF;采用全自動生化分析儀檢測HbA1c、Cr、BUN水平;采用免疫抑制法檢測CK-MB水平;采用膠乳增強免疫比濁法檢測cTnI水平;AMI Killip分級由具有豐富臨床經驗的主治醫(yī)師進行判斷。

1.4 血清PN水平的檢測 禁食禁水12 h后，于次日凌晨抽取靜脈血5 ml，置于抗凝管中4℃靜置60 min，3 000 r/min離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標記，置－80℃冰箱冷凍保存待測。血清PN水平檢測采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)，儀器為奧地利公司的全自動酶標儀ANTHOSHT11，試劑盒由武漢博士德公司提供，具體操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 隨訪調查 患者出院后，通過專人門診或電話隨訪12個月，記錄出院后的主要不良心腦血管事件(MACCE)，包括住院及隨訪期間發(fā)生的心腦血管事件，如心臟性猝死、非致死性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、紐約心臟病學會(NYHA)Ⅱ級及以上的心功能不全、再發(fā)胸痛、缺血再入院等;復合終點心腦血管事件指同時存在兩個或兩個以上的臨床終點事件。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS21.0軟件，定量資料采用t檢驗及方差分析;計數資料采用χ2檢驗。相關性檢驗采用Spearman直線相關分析。

2 結果

2.1 治療前后血清PN水平的比較 治療前，患者血清PN水平為(48.61±41.71)mg/L，治療后為(14.26±10.19)mg/L，明顯低于治療前(P＜0.05)。

2.2 血清PN水平與臨床特征的關系 不同性別、年齡、冠心病家族史、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史與血清PN水平無明顯相關性(P＞0.05)。見表1。

2.3 血清PN水平與不同指標之間的關系 TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、Cr、BUN 與血清 PN 水平無明顯相關性(r= －0.218，0.341，0.094，0.083，－0.263，0.164，0.072;均 P＞0.05)。

2.4 血清PN水平與冠狀動脈病變數量、置入支架數及Killip分級的關系 血清PN水平與冠狀動脈病變數、置入支架數無明顯相關性(P＞0.05);與Killip分級存在明顯相關性(P＜0.05)。見表2。

表1 血清PN水平與臨床特征的關系(，mg/L)

表1 血清PN水平與臨床特征的關系(，mg/L)

臨床特征 n PN t值 P值性別 男 117 47.31±42.17 1.199 0.233 91 38.43±39.16年齡(歲) ≥50 112 51.47±46.71 0.095 1.682＜50 96 38.18±41.08冠心病家族史 有 52 46.74±41.31 0.928 0.355無 156 35.80±38.63糖尿病史 有 67 57.33±48.21 1.738 0.085無 141 43.92±31.54高血壓史 有 109 50.59±47.07 1.944 0.054無 99 36.94±28.42吸煙史 有 113 49.68±43.19 1.777 0.078無95 36.72±37.48女

表2 患者血清PN水平與冠狀動脈病變數、置入支架數及Killip分級的關系(，mg/L)

表2 患者血清PN水平與冠狀動脈病變數、置入支架數及Killip分級的關系(，mg/L)

n PN F值 P值冠狀動脈病變數量(支) 單支 93 38.41±30.62 0.173 0.218雙支 63 39.53±32.97三支 52 83.72±63.08置入支架數量(枚) 0 18 41.51±16.27 0.036 0.843 1 95 48.62±43.71 2 53 44.18±22.81 3 22 28.43±15.16 4 20 24.73±12.44 Killip分級 Ⅰ 51 22.63±18.47 0.614 0.000Ⅱ57 35.82±24.92Ⅲ62 44.70±26.39Ⅳ38 86.51±62.62

2.5 血清 PN 水平與 CK-MB、cTnI、LVEF、LVEDD、Pro-BNP的關系 血清 PN水平與 CK-MB、cTnI、LVEDD、Pro-BNP無明顯相關性(P＞0.05);血清 PN水平與LVEF存在明顯相關性(P＜0.05)。見表3。

表3 血清PN水平與CK-MB、cTnI、LVEF、LVEDD、Pro-BNP的關系

2.6 血清PN水平與MACCE的關系 對所選患者進行長達12個月的隨訪調查，其中心臟性猝死為11例(5.29%)、非致死性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作0例(0.00%)、心力衰竭74例(35.58%)、再發(fā)胸痛72例(34.62%)、缺血再入院10例(4.81%)，復合終點心血管事件37例(17.79%)。結果顯示，血清PN水平與心力衰竭、復合終點事件有明顯相關性(P＜0.05);與心臟性猝死、非致死性腦卒中、再發(fā)胸痛、缺血再入院無明顯相關性(P＞0.05)。見表4。

表4 血清PN水平與MACCE的關系(，mg/L)

表4 血清PN水平與MACCE的關系(，mg/L)

項目 n PN t值 P值心臟性猝死 有 11 66.37±47.16 1.367 0.173無 197 51.72±33.82心力衰竭 有 74 62.16±55.30 3.506 0.000無 134 36.49±27.51再發(fā)胸痛 有 72 46.27±13.08 1.226 0.223無 136 43.82±9.51缺血再入院 有 10 38.63±21.93 1.413 0.061無 98 20.16±13.41復合終點事件 有 37 77.28±29.41 9.790 0.000無 171 36.71±11.43

3 討論

ACS是一組以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的臨床綜合征，AMI是其重要的表現(xiàn)形式之一。AMI是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌細胞凋亡、壞死，并通過心室重構逐漸被成纖維細胞替代〔3，4〕。臨床上多表現(xiàn)為胸骨后劇烈而持久的疼痛，休息及服用硝酸酯類藥物不能緩解，并伴有血清心肌酶活性增高及進行性心電圖變化。瘢痕與纖維化的心肌組織缺乏收縮性，引起心肌細胞電活動異常，最終導致心功能惡化，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，?？晌＜吧?〕。有學者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，PN參與ACS患者心肌纖維化及心室重構的調節(jié)，對其心肌細胞電活動及心功能有著極大影響〔6〕。

PN是一種基質細胞蛋白，在ACS的發(fā)生發(fā)展過程中，機體會產生一系列神經體液內分泌變化，PN作為調控因子參與心室重構的過程〔7〕。有研究顯示，PN在心血管的發(fā)育及疾病中具有重要作用〔8〕。

本研究提示PN水平在行PCI的ACS患者中有著特殊意義。有研究發(fā)現(xiàn)，PN mRNA在AMI的心肌組織中從梗死后第1天開始表達，在第7天達到峰值，而后逐漸下降，PCI治療后，PN水平明顯降低〔9〕。本研究結果與其相似。

有研究表明，等待移植的心力衰竭患者的PN mRNA和蛋白水平呈高表達狀態(tài)，而作為對照組的心臟移植供體的心臟組織PN mRNA水平則呈低表達狀態(tài)，蛋白水平不能測出〔10〕。本研究結果顯示，左心室低收縮功能患者血清PN水平更高。動物實驗發(fā)現(xiàn)，基因導入高表達PN后，可以造成AMI后大鼠左心室擴張，心力衰竭加重，左心室舒張末內徑增加，同時心肌細胞數量減少，心肌膠原含量增加，提示PN高表達水平與心功能惡化直接相關〔11〕。本研究結果可以看出高血清PN水平對應ACS患者較差的心功能狀態(tài);血清PN可以作為ACS患者PCI治療后心血管疾病預后的指標。

綜上所述，血清PN作為一種新的生物學標志物，未來可能在臨床廣泛應用并幫助了解ACS發(fā)展狀況及預后，作為判定心功能及長期預后的指標。