白細(xì)胞介素類生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性的Meta分析

魏婷婷 付凌雨 辛芳冉 陳萌

【摘 要】目的：通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)白細(xì)胞介素（IL）類生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性，以指導(dǎo)臨床用藥選擇，有效減少IL類生物制劑相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)托珠單抗和阿那白滯素2種常用IL類生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年1月。由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量后，利用RevMan 5.0軟件對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12個(gè)RCT，包括7405例患者。Meta分析結(jié)果顯示，IL生物制劑組的不良事件發(fā)生率（RR = 1.09，95%CI = [1.02，1.17]，P = 0.01）和感染發(fā)生率（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.18]，P = 0.03）均高于對(duì)照組。亞組分析顯示，不同種類IL類生物制劑安全性不一，托珠單抗組的不良事件發(fā)生率（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.19]，P = 0.03）及感染發(fā)生率（RR = 1.19，95%CI = [1.01，1.22]，P = 0.03）均顯著高于對(duì)照組，而阿那白滯素組的安全性與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.16，95%CI = [0.89，1.53]，P = 0.28）；不同劑量IL類生物制劑安全性不一，高劑量使用IL抑制劑致不良事件發(fā)生率（RR = 1.07，95%CI = [1.01，1.15]，P = 0.004）及嚴(yán)重感染反應(yīng)率（RR = 1.62，95%CI = [1.05，2.51]，P = 0.03）均高于對(duì)照組，中低劑量組僅不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（RR = 1.08，95%CI = [1.03，1.15]，P = 0.004）。結(jié)論：IL類生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與安慰劑或改善病情抗風(fēng)濕藥相比，可能會(huì)增加不良事件發(fā)生率、感染發(fā)生率以及嚴(yán)重感染發(fā)生率，但尚需后續(xù)的RCT做進(jìn)一步探討。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；白細(xì)胞介素；安全性；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

Meta-analysis of the Safety of Interleukin Biological Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

WEI Ting-ting，F(xiàn)U Ling-yu，XIN Fang-ran，CHEN Meng

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the safety of interleukin（IL）biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）in order to guide the choice of clinical medication and reduce the occurrence of adverse reactions associated with IL biological agents.Methods：PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CNKI，CBM，VIP，WANFANG and other databases were searched to collect randomized controlled trials（RCT）of treating rheumatoid arthritis with tropizumab and anakinra（from the establishment of databases to January 2018）.After two reviewers independently screened the literature，extracted the data and evaluated the methodological quality of the included literature，the results were analyzed using RevMan 5.0 software.Results：A total of 12 RCT were included，including 7405 patients.Meta-analysis showed that the incidence of adverse events was（RR = 1.09，95% CI = [1.02，1.17]，P = 0.01）and the infection rate was（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.18]，P = 0.03）in the IL biological agent group，which were higher than those in the control group.Analysis for the subgroups showed that the safety of different kinds of IL biologicals was different.The incidence of adverse events was（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.19]，P = 0.03）and the incidence of infection rate was（RR = 1.19，95%CI =

[1.01，1.22]，P = 0.03）in the tropizumab group，which were significantly higher than those in the control group，while the difference of safety between the anakinra group and the control group had no significant difference（RR = 1.16，95%CI = [0.89，1.53]，P = 0.28）.The safety of different doses of IL biologicals was different，and the incidence of adverse events of high dose was（RR = 1.07，95%CI = [1.01，1.15]，P = 0.004）and the severe infection response rate was（RR = 1.62，95%CI =[1.05，2.51]，P = 0.03），which were higher than those in the control group，and only the incidence of adverse reactions in the low-dose or medium-dose group was higher than that in the control group（RR = 1.08，95%CI = [1.03，1.15]，P = 0.004）.Conclusion：Compared with placebo or anti-rheumatic drugs，IL biological agents may increase the incidence of adverse events，infections and severe infections，but further study on RCT is needed.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；interleukin；safety；Meta-analysis；randomized controlled trial

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫炎性疾病，以多關(guān)節(jié)滑膜炎反復(fù)發(fā)作為臨床特征，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)的損傷以及功能障礙。我國(guó)人群RA的患病率為0.32%～0.34%[1]，

高發(fā)年齡為30～50歲，女性多于男性[2]。RA具有很高的致殘率[3]，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。目前，RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已知的多種細(xì)胞因子在RA的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和IL-6[4]。因此，針對(duì)這些細(xì)胞因子的靶向生物治療為RA提供新的治療方法。目前，廣泛應(yīng)用于RA治療領(lǐng)域的IL類生物制劑

主要有2種，IL-1受體抑制劑（阿那白滯素，anakinra）和IL-6受體拮抗劑（托珠單抗，tocilizumab，TCZ）。IL抑制劑的應(yīng)用能快速緩解病情，改善活動(dòng)期RA患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，其療效得到了眾多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證[5]。盡管如此，因IL抑制劑的應(yīng)用所導(dǎo)致的不良事件以及感染風(fēng)險(xiǎn)等也應(yīng)受到重視。針對(duì)IL-1受體抑制劑以及IL-6受體拮抗劑應(yīng)用的安全性已經(jīng)開(kāi)展了大量的臨床研究，但由于不同的樣本量、試驗(yàn)組藥物劑量及納入排除標(biāo)準(zhǔn)，不足以對(duì)IL-1、IL-6抑制劑的治療風(fēng)險(xiǎn)做出綜合評(píng)價(jià)。本研究將通過(guò)Meta分析的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行分析和概括，以對(duì)IL-1、IL-6抑制劑應(yīng)用過(guò)程中的不良反應(yīng)提供系統(tǒng)評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane library（2016年6期）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WANFANG DATA）等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年1月。搜集關(guān)于IL類生物制劑治療RA安全性的RCT文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“托珠單抗”“阿那白滯素”“白細(xì)胞介素-6受體抑制劑”“白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”等；英文檢索詞包括“anakinra”“tocilizumab”“IL-1”“IL-6”“randomized controlled trial”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：RCT。（2）研究對(duì)象：①根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年修訂的標(biāo)準(zhǔn)，確診為RA的患者；②年齡≥ 18歲。

（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受托珠單抗或阿那白滯素治療，對(duì)照組接受安慰劑或甲氨蝶呤（MTX）或改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：①不良事件（AE），包括胃腸道不適、皮膚損害等；②嚴(yán)重不良事件（SAE），包括致癌、致畸等惡性病變；③感染事件，包括上呼吸道感染等；④嚴(yán)重感染事件，包括需要接受抗感染藥物治療的疾病。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無(wú)結(jié)局事件，數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲得的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取資料，如存在分歧則由第三方協(xié)助綜合判定。資料提取的內(nèi)容主要包括：一般資料（第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量）、試驗(yàn)組/對(duì)照組例數(shù)、具體干預(yù)方法、隨訪時(shí)間，以及結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版中推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。具體評(píng)價(jià)包括7個(gè)條目：隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者和研究者盲法、結(jié)果測(cè)量者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果，及其他偏倚來(lái)源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用RR及其95%可信區(qū)間（95%CI）分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P < 0.05或I2 > 50%，則說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之采用固定效應(yīng)模型。通過(guò)漏斗圖觀察納入文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為

α = 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢1097篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)144篇，包括中國(guó)知網(wǎng)31篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)44篇、維普51篇、萬(wàn)方18篇；外文文獻(xiàn)953篇，包括PubMed 318篇、EMbase 538篇、The Cochrane library 97篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得573篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要初篩獲得文獻(xiàn)80篇，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全文篩選后，最終納入12篇文獻(xiàn)[6-17]。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 共納入12篇文獻(xiàn)[6-17]，包括7405例患者，其中試驗(yàn)組用藥為托珠單抗的文獻(xiàn)8篇，阿那白滯素4篇；對(duì)照組用藥均為安慰劑或MTX或DMADRs。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)

表2。

2.3 Meta分析結(jié)果 本研究根據(jù)試驗(yàn)組藥物類別（托珠單抗組/阿那白滯素組）、試驗(yàn)組藥物劑量（中低劑量組/高劑量組）可分為不同亞組。中低劑量組：托珠單抗每4周 < 8 mg·kg-1或阿那白滯素 < 100 mg·kg-1·d-1。高劑量組：托珠單抗每4周≥

8 mg·kg-1或阿那白滯素≥100 mg·kg-1·d-1。

2.3.1 不良反應(yīng) 共有12篇文獻(xiàn)[6-17]觀察了不良反應(yīng)，共納入7405例患者，其中試驗(yàn)組5146例，對(duì)照組2259例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2= 83%，P < 0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.09，95%CI = [1.02，1.17]，P = 0.01）。見(jiàn)圖2。

不同藥物類別亞組分析顯示：托珠單抗亞組的不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR =

1.09，95%CI = [1.01，1.19]，P = 0.03），而阿那白滯素亞組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.16，95%CI = [0.89，1.53]，P = 0.28）。

不同藥物劑量亞組分析顯示：中低劑量亞組、高劑量亞組的不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)

意義（RR = 1.08，95%CI = [1.03，1.15]，P = 0.004；RR = 1.07，95%CI = [1.01，1.15]，P = 0.03）。

2.3.2 嚴(yán)重不良反應(yīng) 共有10篇文獻(xiàn)[6-13，15-16]觀察了嚴(yán)重不良反應(yīng)，共納入6677例患者，其中試驗(yàn)組4568例，對(duì)照組2109例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（I 2= 42%，P = 0.08），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.15，95%CI = [0.94，1.41]，P = 0.17）。見(jiàn)圖3。

不同藥物類別亞組分析顯示：托珠單抗亞組和阿那白滯素亞組的嚴(yán)重不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.21，95%CI = [0.98，1.49]，P = 0.08；RR = 0.67，95%CI = [0.34，1.33]，P = 0.26）。

不同藥物劑量亞組分析顯示：中低劑量亞組、高劑量亞組的嚴(yán)重不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.08，95%CI = [0.74，1.58]，P = 0.68；RR = 1.17，95%CI = [0.96，1.44]，

P = 0.13）。

2.3.3 感染風(fēng)險(xiǎn) 共有7篇文獻(xiàn)[6，8，11-12，14-16]觀察了感染風(fēng)險(xiǎn)，共納入5288例患者，其中試驗(yàn)組3749例，對(duì)照組1539例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（I2 = 25%，P = 0.24），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.09，95%CI = [1.01，1.18]，P = 0.03）。見(jiàn)圖4。

不同藥物類別亞組分析顯示：托珠單抗亞組與對(duì)照組的感染風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.19，95%CI = [1.11，1.22]，P = 0.03），而阿那白滯素亞組與對(duì)照組的感染風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（RR = 1.12，95%CI = [0.81，1.54]，P = 0.50）。

不同藥物劑量亞組分析顯示：高劑量亞組與對(duì)照組的致感染風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.05，95%CI = [0.95，1.16]，P = 0.35）。中低劑量亞組僅2組，且存在異質(zhì)性（I2= 53%，P = 0.14），因此僅進(jìn)行描述性分析，2個(gè)研究均顯示試驗(yàn)組致感染風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組。

2.3.4 嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn) 共7篇文獻(xiàn)[6-7，11-13，15-16]觀察了嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，共納入5285例患者，其中試驗(yàn)組3734例，對(duì)照組1551例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（I2 = 24.6%，P = 0.25），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.51，95%CI = [0.98，2.32]，P = 0.06）。見(jiàn)圖5。

不同藥物類別亞組分析顯示：托珠單抗亞組與阿那白滯素亞組的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.33，95%CI = [0.85，2.10]，P = 0.21；RR = 3.15，95%CI = [0.81，12.20]，

P = 0.10）。

不同藥物劑量亞組分析顯示：高劑量亞組的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（RR = 1.26，95%CI = [0.58，2.75]，P = 0.56），而中低劑量亞組與對(duì)照組的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.62，95%CI = [1.05，2.51]，

P = 0.03）。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估 分別采用Begg's法和Egger法進(jìn)行發(fā)表偏倚的假設(shè)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：納入的不良反應(yīng)發(fā)生率研究可能存在發(fā)表偏倚（Begg's：P = 0.034。Egger：P = 0.015），而嚴(yán)重不良反應(yīng)

（Begg's：P = 0.474。Egger：P = 0.345）、感染

（Begg's：P = 0.230。Egger：P = 0.233）及嚴(yán)重感染（Begg's：P = 0.548。Egger：P = 0.379）發(fā)生率研究均無(wú)發(fā)表偏倚。

3 討 論

IL在細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血，以及炎癥過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用，是引起RA的炎癥介質(zhì)之一，因此IL抑制劑也是一類重要的RA治療藥物。這類藥物通過(guò)與B細(xì)胞上的抗原相結(jié)合，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮控制炎癥、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨和基質(zhì)的作用[5-18]。IL受體拮抗劑療效已經(jīng)得到肯定，然而長(zhǎng)期使用的安全性、不同生物制劑之間的轉(zhuǎn)換，以及可能引起的不良反應(yīng)與感染等尚有待進(jìn)一步探討。為此尋找有效、安全的治療方案對(duì)RA的治療意義深遠(yuǎn)。本研究對(duì)IL類生物制劑的安全性作出了整體性的系統(tǒng)評(píng)估，研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐具有更為明顯的實(shí)用性。

本研究結(jié)果顯示，IL類生物制劑試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組；而嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重感染發(fā)生率試驗(yàn)組與對(duì)照組之間無(wú)明顯差別。但在對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行研究時(shí)，各研究結(jié)果之間存在較大的異質(zhì)性，造成異質(zhì)性的主要原因可能是關(guān)于阿那白滯素的研究數(shù)量少，僅4項(xiàng)。因此，對(duì)2種不同IL類生物制劑進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，托珠單抗亞組的不良事件發(fā)生率及感染發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，而阿那白滯素亞組的安全性與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。目前，關(guān)于阿那白滯素藥物的研究較少，有研究表明，阿那白滯素應(yīng)用無(wú)顯著不良反應(yīng)[19-20]；但該藥與TNF-α類生物制劑比較，阿那白滯素的臨床療效中等，因此使用受限。胡巧織等[21]對(duì)10篇托珠單抗聯(lián)合DMARDs治療RA的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，托珠單抗聯(lián)合組不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P < 0.05）；但2組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），與本研究結(jié)果一致，但其研究未包括阿那白滯素。日本的一項(xiàng)關(guān)于托珠單抗安全性評(píng)估的觀察性研究顯示，不良反應(yīng)以及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為43.9%和9.6%，其中感染被認(rèn)為是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[22]。

另外，對(duì)不同劑量水平的IL類生物制劑安全性進(jìn)行分析顯示，中低劑量亞組及高劑量亞組使用IL抑制劑致不良事件發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；高劑量亞組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組，而中低劑量亞組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重感染率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示當(dāng)劑量超出常用范圍，嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大。一項(xiàng)針對(duì)IL-6的Meta分析也顯示：大劑量組的總不良反應(yīng)發(fā)生率高于小劑量組[23]，表明IL類生物制劑嚴(yán)重不良事件發(fā)生與劑量呈正相關(guān)，臨床避免超劑量使用可有效規(guī)避部分不良事件發(fā)生。

本次Meta分析的局限性：①納入研究質(zhì)量均不高，在納入的12個(gè)研究中，僅3個(gè)研究說(shuō)明了具體隨機(jī)方法，大部分研究沒(méi)有具體描述隨機(jī)分配方案的隱藏，這些均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚；

②研究中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可能來(lái)源于阿那白滯素納入研究少，也可能有其他異質(zhì)性來(lái)源未找到；③雖經(jīng)過(guò)亞組分析，得出本次研究結(jié)果較穩(wěn)定，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推廣價(jià)值難免會(huì)受到一定限制。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，IL類生物制劑在治療RA過(guò)程中，可能會(huì)增加不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、感染，以及嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)劑量超出常用范圍，風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增大。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)受樣本量的限制及發(fā)表偏倚的影響，對(duì)IL類生物制劑的臨床療效尚需進(jìn)一步開(kāi)展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)加以驗(yàn)證。

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收稿日期：2018-03-04；修回日期：2018-04-23