中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在乳腺癌新輔助化療中的意義

張美云，李曉鳳#，劉卓

1包頭市腫瘤醫(yī)院腫瘤綜合內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭014030

2葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤科，遼寧 葫蘆島1253990

乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，6%～7%新發(fā)病的乳腺癌患者初次診斷即為進(jìn)展期乳腺癌[1]，而最初診斷為早期乳腺癌的患者在接受輔助化療后，有1/3的患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。經(jīng)新輔助化療后，大部分患者可以進(jìn)行乳腺切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，而小部分患者對新輔助化療不敏感，可能對蒽環(huán)類藥物耐藥，延誤手術(shù)時機(jī)，因此對乳腺癌的新輔助化療效果的預(yù)測是臨床亟待解決的問題之一。

腫瘤進(jìn)展不僅取決于其病理特征，同時與機(jī)體的炎性反應(yīng)有關(guān)，慢性炎性反應(yīng)對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用，尤其與腫瘤浸潤密切相關(guān)[2]，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lympho-cyte ratio，NLR）作為評價患者全身狀態(tài)的指標(biāo)，已被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的主要因素之一。本研究分析了乳腺癌新輔助化療前NLR值的高低與臨床特征、療效的關(guān)系，評估NLR是否可以作為乳腺癌新輔助化療效果的預(yù)測指標(biāo)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2015年12月于包頭市腫瘤醫(yī)院診治的乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行新輔助化療且化療前未行放療及內(nèi)分泌治療；②術(shù)前經(jīng)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查確診為乳腺癌，影像學(xué)檢查證實無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)腫瘤；②術(shù)前有影響血常規(guī)變化的急性損傷、急慢性炎性反應(yīng)、血液系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)疾病。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入59例乳腺癌女性患者，年齡為28～69歲；腫瘤直徑：≤2 cm者29例，＞2 cm者30例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量：≤3者26例，＞3者33例；臨床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期32例。

1.2 化療方案

環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)方案：第1天，環(huán)磷酰胺500 mg/m2；表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2，每21天為1個治療周期，共4～6個周期?；蜃仙碱惵?lián)合蒽環(huán)方案：第1天，表柔比星75 mg/m2；第2天，紫杉醇175 mg/m2，每21天為1個治療周期，共4～6個周期。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 NLR值 根據(jù)乳腺癌患者化療前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的數(shù)值，計算NLR的中位數(shù)為1.74。分析化療前NLR＞1.74、NLR≤1.74與臨床特征及療效的關(guān)系。

1.3.2 ECOG評分 采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分標(biāo)準(zhǔn)[3]評估患者的活動狀況和對治療耐受能力。0分：活動能力完全正常，與發(fā)病前活動能力比較，無任何差異；1分：可以自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2分：可以自由走動，生活自理，但已喪失工作能力，每天可以起床活動的時間≥6 h；3分：僅可以部分生活自理，每天可以起床活動的時間＜6 h；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。一般認(rèn)為活動狀況≥3分的患者不適合進(jìn)行化療。

1.3.3 療效 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECⅠST）1.1版[4]評估近期療效，通過連續(xù)2次測量腫瘤直徑的改變判斷療效的變化。完全緩解：所有靶病灶消失；部分緩解：靶病灶最長徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定：靶病灶最長徑總和縮?。?0%或增加＜20%；疾病進(jìn)展：靶病灶最長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前NLR值與臨床特征的關(guān)系

乳腺癌患者化療前的NLR值高低與患者的年齡、臨床分期、腫瘤直徑、組織學(xué)分級、雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達(dá)情況、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)情況及ECOG評分無關(guān)（P＞0.05）。NLR≤1.74的乳腺癌患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量＞3、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性表達(dá)、Ki-67陰性表達(dá)的患者比例高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≤3、HER2陽性表達(dá)、Ki-67陽性表達(dá)的患者比例，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 乳腺癌患者化療前NLR值高低與臨床特征的關(guān)系（ n=59）

2.2 化療前NLR值與化療后療效的關(guān)系

化療前NLR≤1.74患者與NLR＞1.74患者的療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.589，P=0.010）；化療前NLR≤1.74患者的緩解率為74.19%（23/31），高于NLR＞1.74患者的42.86%（12/28），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.987，P=0.014）。（表2）

表2 化療前不同NLR值乳腺癌患者輔助化療后的臨床療效[ n（%）]

3 討論

惡性腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后不僅與臨床分期、分化程度有關(guān)，還與惡性腫瘤引起的全身性炎性反應(yīng)等因素有密切的關(guān)系。研究顯示，促進(jìn)腫瘤的炎性反應(yīng)與保護(hù)腫瘤免疫功能是相互聯(lián)系的動態(tài)過程，該平衡的破壞引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[5]。中性粒細(xì)胞增多可以釋放一系列的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，ⅠL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，ⅠL-6）、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞彈性蛋白酶等，同時促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放，促進(jìn)血管形成，為腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散提供條件。研究證實，中性粒細(xì)胞是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）蛋白的主要來源細(xì)胞，其釋放的具有活性的MMP-9蛋白可以促進(jìn)腫瘤血管生成[6]。同時乳腺癌細(xì)胞來源的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）可以刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生抑癌蛋白M（oncostatin M，OSM），OSM可以使乳腺癌細(xì)胞中VEGF表達(dá)上調(diào)，最終促進(jìn)新血管生成[7]。淋巴細(xì)胞參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，刺激自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞或釋放一系列的細(xì)胞因子，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)。淋巴細(xì)胞數(shù)量減少時，機(jī)體的抗腫瘤免疫功能減弱，無法有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量生長，疾病進(jìn)展；同時可以誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，并通過促進(jìn)血管生成增加組織浸潤，導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散。

NLR是免疫系統(tǒng)的重要評價指標(biāo)之一，在一定程度上反映機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)。Noh等[8]對442例乳腺癌患者的NLR值進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療前NLR≥2.5的患者的預(yù)后較差。詹妍等[9]分析388例乳腺癌患者的NLR值，結(jié)果顯示，術(shù)前NLR值高是乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，術(shù)前NLR＞4.39的乳腺癌患者的預(yù)后不良。研究顯示，NLR值高是乳腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[10-14]。

本研究顯示，乳腺癌患者新輔助化療前的NLR值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、Ki-67表達(dá)情況、HER2表達(dá)情況有關(guān)（P＜0.05），與患者的年齡、臨床分期、腫瘤直徑、組織學(xué)分級、ER表達(dá)情況、PR表達(dá)情況及ECOG評分無關(guān)（P＞0.05）；化療前NLR≤1.74患者的緩解率為74.19%（23/31），高于NLR＞1.74患者的42.86%（12/28），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這提示在乳腺癌新輔助化療中NLR值低的患者具有更高的緩解率。因此，可以通過乳腺癌患者新輔助化療前的NLR值高低，綜合評估患者是否可以通過新輔助化療受益，是否需要更換化療方案或提前終止新輔助化療行手術(shù)治療，權(quán)衡新輔助化療與手術(shù)治療的時機(jī)，為臨床治療的選擇提供更多的預(yù)測指標(biāo)和依據(jù)。