TP方案聯(lián)合熱灌注化療對卵巢癌伴惡性腹腔積液患者的療效觀察

楊尊敬，杜先玲

恩施自治州中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 恩施4450000

卵巢癌屬于臨床婦科常見的惡性腫瘤，預(yù)后較差，近年來發(fā)病率呈逐年升高趨勢。大部分卵巢癌患者就診時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會，晚期卵巢癌患者會并發(fā)大量腹腔積液，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，因此臨床需要采取有效的二線化療藥物開展臨床輔助治療[1]。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，腹腔熱灌注化療成為了新的治療方式，以往該方法主要應(yīng)用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，但是研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌屬于容易廣泛播散轉(zhuǎn)移的腫瘤，因此腹腔熱灌注化療對卵巢癌的治療效果應(yīng)較其他容易局部浸潤的腫瘤好，所以近年來該方法成為研究的熱點(diǎn)[2]。本研究觀察紫杉醇+順鉑（TP）方案聯(lián)合熱灌注化療對卵巢癌并發(fā)惡性腹腔積液（malignant peritoneal effusion，MPE）患者的治療效果并進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2014年9月恩施自治州中心醫(yī)院腫瘤科收治的晚期卵巢癌合并MPE患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；②腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌腹膜腔轉(zhuǎn)移致腹腔積液；③患者體力狀況評分（Karnofsky，KPS）[4]≥70分；④生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤超聲檢查確定腹腔存在中等量以上的腹腔積液；⑥在恩施自治州中心醫(yī)院接受減瘤手術(shù)的初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重貧血、營養(yǎng)不良；②伴有其他部位惡性腫瘤；③嚴(yán)重的肝腎功能疾??；④重度感染；⑤難以耐受化療。共納入98例患者，根據(jù)治療方法分為研究組49例（TP方案聯(lián)合腹腔循環(huán)熱灌注化療）及對照組49例（TP方案聯(lián)合單純腹腔灌注化療）。研究組49例，年齡36～65歲，平均（55.0±8.2）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FⅠGO）分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期21例；病理類型：漿液性腺癌32例，黏液性腺癌6例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，未分化癌4例，透明細(xì)胞癌3例。對照組49例，年齡38～65歲，平均（56.2±9.0）歲；FⅠGO分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期17例；病理類型：漿液性腺癌35例，黏液性腺癌3例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，未分化癌3例，透明細(xì)胞癌4例。兩組患者年齡、FⅠGO分期、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予TP方案治療，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑100 mg/m2腹腔灌注，第2天；紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注，第8天。所有患者治療前給予托烷司瓊預(yù)防嘔吐，紫杉醇腹腔灌注前給予地塞米松和苯海拉明預(yù)處理，順鉑腹腔灌注時(shí)給予充分水化和利尿等對癥支持，每21天為一個(gè)療程，治療4～6個(gè)療程后觀察療效。研究組應(yīng)用超聲探查患者腹腔積液最深部位，定位穿刺點(diǎn)，在中下腹左右側(cè)置入引流管，引流腹腔積液，使用一次性循環(huán)管路和熱循環(huán)灌注機(jī)器進(jìn)行連接，根據(jù)腹腔積液量、患者耐受和循環(huán)通暢情況向患者腹腔注入1500～4000 ml生理鹽水，控制生理鹽水進(jìn)入患者體內(nèi)時(shí)溫度為43℃，流出時(shí)為41℃，循環(huán)速度為90～180 ml/min，循環(huán)時(shí)間為90 min，排除灌注液直至腹腔內(nèi)殘留1000 ml，注入半量化療藥物。對照組使用1000 ml生理鹽水溶解化療藥物，通過腹腔引流管進(jìn)行腹腔灌注治療，灌注后6 h內(nèi)患者每隔30 min變換體位一次。

1.3 觀察指標(biāo)

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）腹腔積液療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解（CR），腹腔積液完全消失時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR），腹腔積液量較治療前減少超過一半且維持1個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定（SD），腹腔積液量未出現(xiàn)明顯增加或減少，維持1個(gè)月以上；疾病進(jìn)展（PD），腹腔積液量較治療前明顯增加。客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

檢測并比較兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurospecific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）的水平。分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血10 ml，3000 r/min離心20 min后分離血清，取上清液待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定各血清腫瘤標(biāo)志物的水平。

不良反應(yīng)參照WHO不良反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)[4]：0級，無不良反應(yīng)；1級，輕度不良反應(yīng)；2級，中度不良反應(yīng)；3級，重度不良反應(yīng)；4級，有嚴(yán)重的并發(fā)癥。本研究將0～1級不良反應(yīng)歸類為無或輕度不良反應(yīng)，2～4級不良反應(yīng)歸類為中重度不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)-軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組客觀緩解率為65.31%（32/49），高于對照組的42.86%（21/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.972，P=0.026）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，研究組和對照組的血清CA19-9、AFP、NSE、CEA、CA242水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的血清CA19-9、AFP、NSE、CEA、CA242水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組與對照組患者白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、血小板減少、肝功能不全、腎功能不全發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

組別研究組（n=49）對照組（n=49）t值P值12.6±5.0 26.8±9.1 19.0±8.1 13.4±5.2 25.3±10.6 20.8±9.4 0.776 0.439 3.4±1.8 6.0±2.0 6.764＜0.01 38.2±6.6 40.1±7.3 1.351 0.180 14.0±4.1 19.0±6.2 4.709＜0.01 0.752 0.454 9.6±2.9 11.4±4.2 2.469＜0.01 1.015 0.312 5.6±2.2 7.9±3.0 4.328＜0.01 2.88±1.12 3.02±1.26 0.581 0.562 1.56±0.41 1.96±0.44 4.656＜0.01 CEA（ng/ml）治療前治療后CA19-9（kU/ml）治療前治療后CA242（kU/ml）治療前治療后AFP（ng/ml）治療前治療后NSE（ng/ml）治療前治療后

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

卵巢癌屬于臨床常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，目前發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，晚期患者常合并腹腔積液導(dǎo)致臨床療效較差，患者預(yù)后情況差，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此臨床卵巢癌生存率相對較低。目前對于MPE發(fā)生的機(jī)制說法不一，一方面腫瘤細(xì)胞造成淋巴管梗阻增加了淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，造成水合蛋白吸收減少，潴留在腹腔，同時(shí)腫瘤細(xì)胞侵襲腹膜與腸壁，患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加了血管通透性，血液中大分子物質(zhì)滲出[3-4]；另一方面腫瘤會引發(fā)腹膜新生血管形成，與腹腔積液增加有關(guān)，血管內(nèi)皮生長因子會增加血管通透性，促進(jìn)新生血管形成，造成了腹腔積液增多，部分患者出現(xiàn)低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，促進(jìn)腹腔積液的產(chǎn)生，大量的腹腔積液會引發(fā)循環(huán)血量減少，刺激患者體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，造成水鈉潴留發(fā)生[5]。卵巢癌主要的治療方法為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后以鉑類為主的化療方法，目前一線化療有效率較高，但是有近一半患者在治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。卵巢癌最為常見的轉(zhuǎn)移部位為盆腹腔，會形成癌性腹腔積液，通過種植發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此臨床主要以腹腔化療為主，晚期卵巢癌主要以姑息化療為主，控制患者病情，減輕臨床癥狀，提升患者生存質(zhì)量并延長生存期[6]。傳統(tǒng)的單純腹腔穿刺引流僅可以減輕腹腔壓迫癥狀，但反復(fù)引流會造成蛋白丟失，加重患者營養(yǎng)不良和惡液質(zhì)進(jìn)程，腹腔內(nèi)灌注化療藥物會直接提升化療藥物局部濃度，增加了藥物對腫瘤細(xì)胞的滲透力，提供了殺傷腹腔轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的機(jī)會，但是療效仍不理想[7-8]。

腹腔熱灌注化療是近年來臨床新興的治療方式，包括腹腔內(nèi)化療與熱療兩部分，但是在治療腫瘤的時(shí)候兩者并非簡單的累加，而是存在協(xié)同促進(jìn)作用。熱灌注化療一方面可以增加化療藥物同DNA交聯(lián)，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷，抑制化療后腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)與合成，同時(shí)可以抑制多藥耐藥基因表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞耐藥性，增強(qiáng)化療耐藥腫瘤細(xì)胞對熱療的敏感性[9]。另一方面熱效應(yīng)可以有助于化療藥物進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞，高溫使腫瘤細(xì)胞膜流動性增強(qiáng)，腫瘤血管通透性增高，進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞的化療藥物增多，強(qiáng)化了抗腫瘤藥物作用，同時(shí)可以消除某些腫瘤基因?qū)τ诩?xì)胞攝取和排泄化療藥物的調(diào)控能力，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物排泄減少，蓄積增多，降低腫瘤組織間隙的液壓，促進(jìn)抗腫瘤藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)[10]。此外熱灌注化療產(chǎn)生熱效應(yīng)在分子水平上使細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)發(fā)生變性，引發(fā)了腫瘤細(xì)胞自穩(wěn)定性降低，在細(xì)胞水平上可以促進(jìn)S期和M期細(xì)胞發(fā)生凋亡，在組織水平上會使組織內(nèi)形成微血栓，導(dǎo)致組織缺氧、酸中毒及營養(yǎng)缺乏，加速了腫瘤細(xì)胞變性和壞死過程[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組的客觀緩解率高于對照組，說明采用TP方案進(jìn)行腹腔熱灌注化療方式應(yīng)用在卵巢癌伴MPE患者中的臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)的常規(guī)灌注化療。

本研究分析了患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的變化情況，其中CA242是較早用于卵巢癌檢測的指標(biāo)，其在卵巢漿液性囊腺癌中陽性率更高，在良性卵巢上皮性腫瘤以及子宮肌瘤等患者中也會出現(xiàn)不同程度升高[12]。CA19-9則是黏液糖蛋白抗原，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中陽性率較高，其主要由惡性腫瘤黏蛋白表達(dá)，因此在卵巢黏液性癌中陽性率更高[13]。CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的腫瘤細(xì)胞表面，是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，屬于一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，雖然不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異性指標(biāo)，但在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價(jià)等方面，仍有重要臨床價(jià)值。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，可用于鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價(jià)和預(yù)測復(fù)發(fā)[14]。AFP是一種糖蛋白，屬于白蛋白家族，主要由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成，其具有多種重要生理功能，與肝癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在多種腫瘤中均可表現(xiàn)出較高濃度，可作為多種腫瘤的陽性檢測指標(biāo)[15]。本研究在對患者腫瘤標(biāo)志物變化的分析中發(fā)現(xiàn)，治療后，研究組患者的血清CA19-9、AFP、NSE、CEA、CA242水平均明顯低于對照組，說明將TP方案聯(lián)合腹腔熱灌注化療方式應(yīng)用在卵巢癌伴MPE患者后體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平下降更為顯著。在對兩組患者治療期間并發(fā)癥的對比中發(fā)現(xiàn)，研究組與對照組患者的白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、血小板下降、肝功能不全、腎功能不全發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明采用TP方案進(jìn)行腹腔熱灌注化療方式應(yīng)用于卵巢癌伴MPE患者不會增加不良反應(yīng)，應(yīng)用安全可靠。本研究優(yōu)勢在于證實(shí)了TP方案聯(lián)合腹腔熱灌注化療方式應(yīng)用于卵巢癌伴MPE患者效果優(yōu)于傳統(tǒng)的TP方案腹腔灌注化療，為臨床提供了更為可靠的治療方案，但是本研究屬于回顧性分析，隨訪時(shí)間有限，未能對患者生存時(shí)間進(jìn)行分析，因此還有待于進(jìn)一步開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究進(jìn)行長期觀察。

綜上所述，晚期卵巢癌伴MPE患者采用TP方案聯(lián)合腹腔循環(huán)熱灌注化療效果較好，能顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，并且不良反應(yīng)可耐受。