Febuxostat對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的血液流變學(xué)和血小板活化功能的影響

劉青員，祁廣東，陳 鑫

(1.江蘇省濱?？h人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 江蘇 濱海 224500； 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 江蘇 南通 226001)

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所引起的疾病。HUA是高血壓病、心腦血管疾病、腎臟疾病和2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高，HUA的發(fā)病率也逐年增長(zhǎng)，并且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。HUA為痛風(fēng)發(fā)病最重要的病理生理基礎(chǔ)，而降低體內(nèi)尿酸水平則是治療痛風(fēng)的重要環(huán)節(jié)[2]。2009年美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種新型降尿酸藥物非布司他(febuxostat)，其為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶(xanthinoxidase，XO)選擇性抑制劑，febuxostat降尿酸效果確切、毒不良反應(yīng)輕微。本研究以別嘌醇為對(duì)照，比較febuxostat的血液流變學(xué)及血小板活化功能以及臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年4月至2017年3月在濱?？h人民醫(yī)院門(mén)診診治的68例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者,所有患者均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且通過(guò)飲食控制后患者的血尿酸水平仍然高于480 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下幾個(gè)方面：1)年齡不超過(guò)18周歲的患者；2)合并有嚴(yán)重肝腎功能損害和/或血液系統(tǒng)疾病的患者；3)近期曾服用了其他降尿酸藥物或者對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏的患者；4)繼發(fā)性高尿酸血癥；5)合并有嚴(yán)重胃腸道疾病而可能影響藥物吸收的患者；6)合并其他腫瘤者以及飲食控制和治療依從性較差的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者隨機(jī)分為兩組，觀察組33例，其中男性31例，女性2例，年齡23～65歲、平均(43.6±8.8)歲，痛風(fēng)病程3個(gè)月～12年、平均(4.1±1.3)年；對(duì)照組35例，其中男性32例，女性3例，年齡21～68歲、平均(44.2±8.8)歲，病程2個(gè)月～14年、平均(4.4±1.4)年。在本研究中，兩組患者在年齡、性別、病程等方面的相關(guān)指標(biāo)無(wú)差異，具有可比性。本研究經(jīng)濱?？h人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 分組及處理：在本研究中，觀察組和對(duì)照組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)治療：包括適量運(yùn)動(dòng)，避免勞累和受涼，避免高嘌呤飲食(如動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮和豆制品等)，多飲白開(kāi)水，禁止吸煙和飲酒。如若患者出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，則給予口服雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊(商品名：戴芬)。觀察組患者口服febuxostat(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，80 mg/片)，80 mg/次，1次/d。對(duì)照組患者口服別嘌醇片(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020334，100 mg/片)，100 mg/次，3次/d。觀察組和對(duì)照組患者均連續(xù)口服藥物3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)：觀察組和對(duì)照組患者均于用藥前和用藥后1 d空腹10 h，然后分別抽取5 mL靜脈血，收集于無(wú)抗凝劑的抗凝試管與真空試管中，在4 ℃ 3 000 r/min離心15 min，分離出血清和血漿，將其保存于-70 ℃冰箱內(nèi)。采用MVIS-2035全自動(dòng)血液流變學(xué)測(cè)定儀測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)，主要包括全血高切黏度(200/s)、全血低切黏度(3/s)、全血還原黏度(RV)、血漿黏度(ηp)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(Arbe)等。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)P-選擇素(CD62p)和血小板膜GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物纖維蛋白原受體(PAC-1)分析血小板活化情況。所有操作方法均嚴(yán)格按照試劑盒內(nèi)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 療效判定：1)無(wú)效：治療后患者的臨床癥狀以及關(guān)節(jié)功能未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)甚至反而出現(xiàn)癥狀加重，患者血尿酸水平高于440 μmol/L，或者患者血尿酸水平比治療前下降小于20%；2)有效：治療后患者的臨床癥狀和關(guān)節(jié)功能有所好轉(zhuǎn)，患者血尿酸水平360 ～440 μmol/L，或較治療前下降20%～35%；3)顯效：治療后患者的臨床癥狀消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，血尿酸小于360 μmol/L，或比治療前下降大于35%?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%[3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后血液流變學(xué)指標(biāo)的比較

對(duì)照組患者在治療后的血漿黏度(ηp)較治療前有明顯改善(P<0.05)；觀察組患者在治療后血液流變學(xué)指標(biāo)較治療前均有顯著改善(P<0.05)；血液流變學(xué)指標(biāo)均較對(duì)照組治療后明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)(表1)。

2.2 兩組患者治療前、后血小板活化功能(CD62p和PAC-1)的比較

對(duì)照組患者在治療后CD62p和PAC-1水平較治療前有所好轉(zhuǎn)(P<0.05)；觀察組患者在治療后CD62p和PAC-1水平較治療前有明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)；比較觀察組和對(duì)照組患者治療后CD62p和PAC-1水平，發(fā)現(xiàn)觀察組患者CD62p和PAC-1水平在治療后較對(duì)照組患者出現(xiàn)較為顯著的好轉(zhuǎn)(P<0.05)(表2)。

2.3 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

3 討論

痛風(fēng)是臨床上較常見(jiàn)的代謝性疾病，它主要是由體內(nèi)單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU) 沉積所致的晶體在皮下、骨關(guān)節(jié)以及腎臟等部位而引起的一種急慢性炎性反應(yīng)與組織損傷，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所導(dǎo)致的高尿酸血癥密切相關(guān)[4-5]。痛風(fēng)患者由于痛風(fēng)石引起無(wú)菌性炎性反應(yīng)，使得血液中的纖維蛋白原增加，促使血小板與紅細(xì)胞之間的聚集性增強(qiáng)。當(dāng)血小板出于活化狀態(tài)時(shí)，血小板活化標(biāo)志物CD62p與血小板的質(zhì)膜融合，持久暴露于活化的血小板表面，因而成為血小板活化的一個(gè)特征性分子指標(biāo)[6]。PAC-1是血小板活化時(shí)GPⅡb-Ⅲa復(fù)合物暴露的纖維蛋白原結(jié)合的位點(diǎn)，是引起血小板與血漿中的纖維蛋白原結(jié)合、聚集的最后通路，因此血小板表面PAC-1是血小板早期活化的另一標(biāo)志物[7]。

Febuxostat是一種新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，其主要成分為非布佐司他，可非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷XO的活性位點(diǎn)，抑制次黃嘌呤向黃嘌呤、黃嘌呤向尿酸的氧化反應(yīng)，由此降低血尿酸的濃度，且其降低尿酸的能力強(qiáng)于別嘌醇[9]，但其對(duì)血液流變學(xué)及血小板活化功能的影響關(guān)注極少。

表1 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of hemorheological indexes in two groups before and after

表2 兩組治療前后CD62p、PAC-1的比較Table 2 Comparison of CD62p and PAC-1 before and after treatment in two

表3 兩組患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy of two groups of patients

本研究對(duì)比了febuxostat與別嘌醇對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組。觀察組和對(duì)照組患者在治療前均存在血液流變學(xué)指標(biāo)異常的現(xiàn)象，治療后觀察組患者血液流變學(xué)指標(biāo)改善更為明顯。兩組患者在治療前均存在血小板活化功能異常，治療后觀察組患者的血小板活化功能改善更為明顯。綜上所述，febuxostat治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的療效優(yōu)于別嘌醇，可有效改善患者的血液流變學(xué)異常與血小板活化功能異常。但本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，仍需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪進(jìn)一步研究。