HBeAg陰性慢性乙型肝炎核苷(酸)類似物序貫干擾素治療療效的相關(guān)因素研究

高媛嬌 申戈 路遙 張璐 吳淑玲 郝紅曉 常敏 胡蕾蘋 華文浩 李明慧謝堯

100015北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病二科

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是全球范圍內(nèi)慢性肝炎、肝硬化和肝癌的首要原因[1]。目前臨床抗HBV治療有效的方式主要是采用干擾素-α(interferon-α，IFN-α)和核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogs，NA)[2]。 IFN-α:有限療程，無耐藥發(fā)生，HBeAg或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，但起效慢、副作用較大；NA:抗病毒作用較強，起效快，副作用小，但療程不固定，長時間應(yīng)用易耐藥，停藥后易反彈，HBeAg或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低。因此，這兩類方法各有利弊、各有優(yōu)缺點、各有治療瓶頸，為了提高療效，目前臨床抗HBV已從最初的單藥治療擴展為聯(lián)合治療或序貫治療。本研究主要研究對象為HBeAg陰性CHB核苷類似物向干擾素過渡治療的患者，觀察其序貫治療過程中血清學(xué)變化，比較其療效，以及這些變化指標(biāo)對療效有無影響，從而為優(yōu)化臨床治療療效提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院門診及住院NA→PEG-IFNα-2a序貫治療的患者。入組標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18，≤65歲的患者；HBsAg陽性時間大于6個月，同時HBeAg陰性；應(yīng)用核苷類似物時間在3～96個月之間，NA和 PEG-IFNα-2a聯(lián)合治療3個月后單獨應(yīng)用PEG-IFNα-2a治療，應(yīng)用PEG-IFNα-2a療程為24周～96周之間；無其他肝炎病毒及HIV重疊感染，無自身免疫性肝病及藥物性肝病，無甲狀腺功能異常及精神疾病史。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選研究患兒家長均簽署臨床治療知情同意書。

1.2 治療方法 NA向PEG-IFNα-2a轉(zhuǎn)換(序貫治療)，二者聯(lián)合應(yīng)用3個月后單獨應(yīng)用PEG-IFNα-2a治療，PEG-IFNα-2a180μg每周1次皮下注射。

1.3 觀察療程及指標(biāo) 觀察療程為序貫治療開始至PEG-IFNα-2a治療96周。所有患者監(jiān)測序貫治療前及序貫治療的第 12、24、36、48、72及 96周的HBsAg含量和HBV DNA載量，HBeAg陽性患者監(jiān)測HBeAg相對含量。

1.4 療效評價主要評價指標(biāo) 患者的HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，SVR率，SVR定義為療程結(jié)束時HBV DNA載量低于檢測下限，停藥隨訪24周HBV DNA載量仍低于檢測下限。次要評價指標(biāo):基線HBV DNA陽性患者的HBV DNA抑制率。

1.5 檢測指標(biāo)和方法 HBV DNA載量采用上海復(fù)興公司生產(chǎn)的實時熒光定量PCR檢測試劑檢測，檢測試劑的檢測下限為5×102拷貝/ml。血清HBsAg含量采用美國 Abbott微?；瘜W(xué)發(fā)光檢測試劑，ARCHITECH i2000自動分析儀檢測，HBsAg含量單位為 IU/ml，敏感性為 ＜0.05 IU/ml；檢測范圍為0.05～250 IU/ml，對于單次檢測超出檢測范圍者，則進行稀釋后再檢測，直到檢測到確定數(shù)值，根據(jù)稀釋倍數(shù)進行含量的計算。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS13.0軟件包。將HBsAg、HBV DNA含量轉(zhuǎn)化為對數(shù)形式后經(jīng)正態(tài)性檢驗數(shù)值均為正態(tài)分布。因此，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示。當(dāng)方差齊時，采用兩獨立樣本t檢驗；方差不齊，采用兩獨立樣本校正t檢驗。計數(shù)資料應(yīng)用Fisher確切概率法檢驗，率的檢驗采用卡方檢驗。檢驗為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換影響因素共有26例HBeAg陰性患者，分為獲得HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組和未獲得HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組兩組。共有23.1%(6/26)患者達到HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中男性4例，女性2例，平均年齡 31.8歲；76.9%(20/26)患者HBsAg仍為陽性，男性18例，女性2例，平均年齡36.9歲，兩組年齡及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。達到HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者序貫治療前應(yīng)用NA時間平均52個月，與未獲得HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組無統(tǒng)計學(xué)差異；達到HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的基線HBsAg含量(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后的值)平均值為(2.210log10IU/ml)明顯低于未獲得HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組(3.385log10IU/ml)；序貫治療 48周及以前兩組HBsAg(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后的值)較基線下降幅度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，第72周及96周HBsAg(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后的值)較基線下降幅度差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(見表1～2)

表1 HBeAg陰性CHB患者一般指標(biāo)對HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響Tab.1 Effect of general indicators on HBsAg loss/HBsAg seroconversion in patients with HBeAg negative CHB

2.2 SVR率的影響因素 其中46.2%(12/26)的患者獲得SVR，男性9例，女性3例，53.8%(14/26)患者未獲得SVR，男性13例，女性1例，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義；獲得SVR患者平均年齡(30.8歲)小于未獲得SVR者(39.9歲)；兩組序貫治療前應(yīng)用NA時間平均值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；獲得SVR患者的基線HBsAg含量(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后的值)平均值(2.575log10IU/ml)明顯小于未獲得 SVR患者(3.576log10IU/ml)；序貫治療各時間點兩組的HBsAg含量(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的值)較基線下降幅度的平均值有統(tǒng)計學(xué)差異。(見表3～4)

2.3 HBV DNA抑制率的影響因素及與HBsAg動態(tài)變化的關(guān)系 其中共有9例基線HBV DNA為陽性，序貫治療后5例(55.6%)HBV DNA被抑制，男性4例，女性1例，平均年齡30歲，HBV DNA未被抑制患者4例(44.4%)，男性4例，女性0例，平均年齡36.8歲，性別、年齡無統(tǒng)計學(xué)差異；序貫治療前應(yīng)用NA時間平均值比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(29.4月vs 48月)；兩組基線HBsAg含量(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后的值)平均值無統(tǒng)計學(xué)差異(3.082 vs 3.737log10IU/ml)，序貫治療各時間點的HBsAg含量(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后的值)較基線下降幅度平均值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 (見表5，表6)

表2 HBsAg動態(tài)變化對HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響Tab.2 Effect of HBsAg dynamic change on HBsAg loss/HBsAg seroconversion in patients with HBeAg negative CHB

表3 HBeAg陰性CHB患者一般指標(biāo)對SVR率的影響Tab.3 Effect of general indicators on SVR in patients with HBeAg negative CHB

表4 序貫治療過程中HBsAg動態(tài)變化對SVR率的影響Tab.4 Effect of HBsAg dynamic changeon SVR in patients with HBeAg negative CHB

表5 HBeAg陰性患者一般指標(biāo)對HBV DNA抑制率的影響Tab.5 Effect of general indicators on the rates of HBV DNA suppression in patients with HBeAg negative CHB

表6 序貫治療過程中HBsAg動態(tài)變化與HBV DNA的關(guān)系Tab.6 Effect of HBsAg dynamic change on rates of HBV DNA suppression in patients with HBeAg negative CHB

3 討論

干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，治療相對具有有限的療程，HBeAg或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[3，4]，療效比較鞏固，不會引起與治療藥物相關(guān)的基因耐藥等優(yōu)點。臨床研究現(xiàn)狀表明:治療前高ALT水平(＞ 2×ULN)、HBV DNA ＜ 2×108拷貝/ml及肝臟纖維化程度輕(≤S2)、炎癥活動度高(≥G3)是主要的基線影響因素[5]，符合上述因素可取得較好的療效；女性、病程短、治療的依從性好、未合并HCV、HDV或HIV等其他病毒感染等，亦是療效較好的預(yù)測因素。根據(jù)HBsAg定量指導(dǎo)慢性乙型肝炎藥物治療的療效是近年來慢性乙型肝炎研究的重要熱點。本研究采用回顧性研究分析HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者NA序貫PEG-IFNα-2a治療的療效影響因素，考慮可能與干擾素治療慢性乙型肝炎的影響因素有類似之處。

Chiaki等[6]對12例慢性乙型肝炎急性發(fā)作的患者進行NA序貫IFN-α治療的研究表明年齡小于35歲的患者療效好于大于35歲的患者，謝堯等[7]在干擾素治療慢性乙型肝炎獲得HBsAg消失的研究中顯示，發(fā)生HBsAg消失患者年輕，75%的年齡在37歲以下。本研究對26例應(yīng)用NA序貫PEGIFNα-2a治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者年齡研究表明，年齡較小的患者更容易獲得SVR，而年齡對達到 HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換影響不大，考慮本研究所選患者平均年齡較小，而HBeAg陰性的CHB患者達到HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和未達到者的平均年齡分別為31.8歲和36.8歲，與上述研究結(jié)果相近，故可認(rèn)為年齡可作為影響序貫治療療效的影響因素，年齡較小的患者療效較好。

Boglion等[8]等認(rèn)為HBsAg滴度下降對于PEGIFN治療HBeAg陰性慢性肝炎能否取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有著“高度的”預(yù)測價值。本研究得出HBeAg陰性的CHB患者中，序貫治療前基線HBsAg定量較低，治療過程中HBsAg顯著下降的患者更容易獲得SVR，與上述研究相符。Li等[9]對217例慢性乙型肝炎患者研究得出應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎時，HBsAg的含量是預(yù)測治療中HBsAg消失的重要因子，延長療程可提高HBsAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。本研究表明，序貫治療前基線HBsAg定量較低，序貫治療療程延長至第72周及以后的HBsAg定量下降幅度較大的患者更容易達到HBsAg消失/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，與上述研究結(jié)論相符。上述結(jié)果表明不僅基線HBsAg定量及其早期下降幅度為預(yù)測療效的重要指標(biāo)，全程HBsAg檢測及根據(jù)其動態(tài)變化酌情延長療程也很重要，可以獲得不同應(yīng)答結(jié)果。

本研究通過回顧性研究得出影響HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者NAI序貫FN-α治療療效的影響因素，與干擾素治療慢性乙型肝炎的影響因素相似，但因NA經(jīng)治患者不能依靠HBV DNA及ALT預(yù)測療效，從而凸顯HBsAg在治療過程中指導(dǎo)治療的的重要性[8，10]。因選擇樣本例數(shù)及條件有限，選擇分析的影響因素有限，研究結(jié)果可能不夠全面，但本研究所有樣本的數(shù)據(jù)均真實可靠，故可對今后臨床上HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者NAI序貫FN-α治療療效有一定的預(yù)測作用，為優(yōu)化慢性乙型肝炎患者的治療提供依據(jù)。

利益沖突 無