重癥肌無(wú)力患者認(rèn)知功能研究

張藝凡， 楚 蘭， 高 潔， 夏 聰， 李 媛， 陳美秋， 羅 婷

重癥肌無(wú)力(Myasthenia gravis，MG)是由抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與、累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜、出現(xiàn)骨骼肌收縮無(wú)力的獲得性自身免疫性疾病[1]。部分MG患者不僅有骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)，還可合并有腦電圖(EEG)異常、癲癇發(fā)作、錐體束征陽(yáng)性等中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累表現(xiàn)[2]。這些臨床表現(xiàn)說(shuō)明MG引起外周神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)功能障礙同時(shí)，也可能引起CNS損害。目前，對(duì)于MG患者是否存在認(rèn)知功能損害仍存在疑問(wèn)。因此，本研究采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)估量表(Mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)為總體認(rèn)知評(píng)定工具，初步評(píng)估MG患者總體認(rèn)知功能，分析MG患者認(rèn)知功能特征，結(jié)合患者臨床情況對(duì)可能影響MG患者認(rèn)知的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本次實(shí)驗(yàn)共納入37例MG患者，所有患者均來(lái)源于2014年10月-2016年5月期間就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部。同時(shí)選取同時(shí)期就診貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的周圍神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者25例。本研究已獲得所有研究對(duì)象本人口頭或書面知情同意，且經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)為骨骼肌肌無(wú)力，表現(xiàn)出癥狀的波動(dòng)性和肌肉的易疲勞性,肌無(wú)力癥狀晨輕暮重，休息后緩解、好轉(zhuǎn)，活動(dòng)后加重，以眼外肌最常受累;(2)重復(fù)神經(jīng)電刺激檢查示低頻刺激波幅遞減10%以上;(3)藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。在具有MG典型臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理學(xué)特征和(或)神經(jīng)電生理學(xué)特征，臨床上則可診斷為MG[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡18<歲或>65歲，以避免青春期生長(zhǎng)發(fā)育及老年人正常腦老化對(duì)認(rèn)知影響;(2)Osserman分型為Ⅲ型及以上的MG患者或患有明確引起缺血缺氧或呼吸肌麻痹等影響大腦認(rèn)知功能疾病的患者;(3)酒精及藥物依賴患者;(4)精神分裂及嚴(yán)重情感障礙病史的患者;(5)合并腦血管病、癲癇、腦外傷的疾病患者。

1.3 研究方法 檢查前告知患者將對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，征詢患者知情同意，獲得患者的支持與配合。所有受試者均排除聽力障礙、明顯視覺障礙，以保證患者能完成評(píng)估，并以SAS、SDS評(píng)定情緒狀態(tài)，以排除明顯情緒障礙對(duì)認(rèn)知評(píng)定結(jié)果的干擾。檢查過(guò)程均在安靜的病房或診室內(nèi)單獨(dú)進(jìn)行，使用統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)與患者通過(guò)交談、提問(wèn)的方式進(jìn)行?？倳r(shí)長(zhǎng)大約需要30～60 min。統(tǒng)計(jì)分析MG患者M(jìn)oCA、MMSE認(rèn)知評(píng)估結(jié)果及各認(rèn)知項(xiàng)目得分特點(diǎn)。進(jìn)一步按MG患者血清AChRAb測(cè)定結(jié)果，將研究組進(jìn)一步分為AChRAb陽(yáng)性組與AChRAb陰性組，比較兩組間認(rèn)知功能是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜合以上結(jié)果，討論MG患者認(rèn)知功能特點(diǎn)及其可能影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象基本資料 研究組共計(jì)37例MG患者，年齡19～64歲，平均年齡(37.648±14.09)歲，其中男性患者16例，女性患者21例。受教育年限0～16 y，平均受教育年限(8.567±4.628)y。研究組患者36例給予藥物治療[給予AChEI患者13例，AChEI+糖皮質(zhì)激素(Glucocorticosteroid，GC)患者14 例，AChEI+GC+免疫抑制劑患者9例]，1 例因早孕未予治療。所有入組患者均未發(fā)生肌無(wú)力危象，且否認(rèn)明顯睡眠障礙。對(duì)照組25例，平均年齡(42.600±11.811)歲，其中男性患者14例，女性患者11例，男女比例約為0.432∶1。受教育年限0～16 y，平均受教育年限(8.280±4.739)y。對(duì)照組患者性別、年齡、受教育程度均與研究組相匹配。

2.2 MoCA、MMSE評(píng)估結(jié)果

2.2.1 研究組與對(duì)照組認(rèn)知及情緒評(píng)估結(jié)果比較 研究組和對(duì)照組MoCA、MMSE評(píng)估總分采用t檢驗(yàn)分析無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2.2 研究組認(rèn)知評(píng)估結(jié)果分析 37例MG患者M(jìn)oCA評(píng)估結(jié)果顯示24例為正常(≥26分)，10例為輕度認(rèn)知功能受損，3例為中度認(rèn)知功能受損(2例14分，1例16分)，MMSE評(píng)估結(jié)果為2例輕度認(rèn)知功能受損(2例患者受教育程度均為9 y，評(píng)估總分23分的女性和24分的男性各1例)(見表2)。MoCA評(píng)估各認(rèn)知項(xiàng)目評(píng)估成績(jī)中以延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能、注意力、命名下降明顯，語(yǔ)言和定向能力較完整；MMSE各認(rèn)知項(xiàng)目評(píng)估成績(jī)中注意力和計(jì)算力、回憶下降明顯，命名、重復(fù)能力完整，余認(rèn)知功能較完整(見表3)。

2.3 相關(guān)性分析 MG患者血清AChRAb測(cè)定結(jié)果14例為AChRAb陽(yáng)性，其中女性9例，男性5例；Osserman分型：Ⅰ型8例，Ⅱa型5例，Ⅱb型1例。將研究組患者性別、年齡、受教育程度、Osseerman疾病分型、血清AChRAb檢測(cè)結(jié)果與MoCA、MMSE評(píng)分結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明研究組MoCA、MMSE評(píng)分結(jié)果與患者受教育程度正相關(guān);與患者年齡、AChRAb血清型負(fù)相關(guān);與患者、性別、疾病Osserman分型無(wú)明顯相關(guān)性(見表4)。

表1 研究組與對(duì)照組認(rèn)知及情緒評(píng)估結(jié)果

表2 研究組認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果

表3 MG組MoCA和MMSE評(píng)估結(jié)果

表4 MG組MoCA、MMSE結(jié)果與臨床資料相關(guān)性分析

注：a.Spearsman系數(shù);b.Pearson系數(shù)，*P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

3 討 論

MG是一種由AChRAb介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體系統(tǒng)參與，主要累及NMJ突觸后膜AChR的自身免疫性疾病的自身免疫性疾病[3]。有研究在臨床中觀察到MG患者可能伴有多種CNS受累的表現(xiàn)，由此展開的動(dòng)物模型試驗(yàn)及神經(jīng)電生理檢測(cè)數(shù)據(jù)提示MG患者存在CNS損害。認(rèn)知功能是在臨床中觀測(cè)到的多種MG患者CNS受損表現(xiàn)之一，國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究對(duì)MG的認(rèn)知功能進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)定，但在既往研究中存在樣本量過(guò)小(<26人)，未排除視覺障礙情緒評(píng)估不恰當(dāng)，對(duì)照組匹配程度欠佳等干擾因素。故本研究在總結(jié)以往研究的基礎(chǔ)上，采用廣泛應(yīng)用于臨床總體認(rèn)知功能評(píng)估的，具有明確的認(rèn)知受損界定標(biāo)準(zhǔn)的MoCA、MMSE。評(píng)估時(shí)間在30～60 min，嚴(yán)格按照統(tǒng)一的評(píng)定方式及順序進(jìn)行，以減少疲勞對(duì)評(píng)定結(jié)果的影響。本研究通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)設(shè)置盡量減少了實(shí)驗(yàn)研究中的干擾因素，分析了MG患者認(rèn)知功能情況，并對(duì)影響MG患者認(rèn)知評(píng)定結(jié)果的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析。

本研究采用MoCA、MMSE量表對(duì)37例MG患者總體認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示37例MG患者中有MoCA總成績(jī)有14例(37.838 %)MG患者存在認(rèn)知功能下降，MMSE總成績(jī)有2例(5.405%)MG患者存在認(rèn)知功能下降。MoCA、MMSE評(píng)定結(jié)果表明MG患者存在多個(gè)認(rèn)知項(xiàng)目成績(jī)受明顯影響，具體為延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能注意力及計(jì)算力下降明顯，而語(yǔ)言和定向能力相對(duì)較完整。將研究組評(píng)估總成績(jī)與匹配對(duì)照組做比較P>0.05，兩組間總體認(rèn)知功能無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示MG患者總體認(rèn)知功能下降程度較輕。將MG患者按血清AChRAb測(cè)定結(jié)果分組，血清AChRAb陽(yáng)性MG患者M(jìn)oCA總得分比血清AChRAb陰性MG患者更低。在MoCA各項(xiàng)目測(cè)試中,血清AChRAb陽(yáng)性MG患者視空間執(zhí)行功能得分比血清AChRAb陰性MG患者得分更低；MoCA、MMSE總成績(jī)均與受教育程度正相關(guān);與患者年齡負(fù)相關(guān);與患者性別、疾病Osserman分型無(wú)明顯相關(guān)性。本次研究提示MG患者認(rèn)知變化特點(diǎn)為：可能出現(xiàn)多個(gè)認(rèn)知項(xiàng)目成績(jī)下降，但總體認(rèn)知功能下降未達(dá)到MCI程度。MG患者總體認(rèn)知功能與受教育程度正相關(guān)，與患者年齡負(fù)相關(guān)，符合正常人認(rèn)知變化特點(diǎn)，故并非為MG認(rèn)知功能特異變化。但研究發(fā)現(xiàn)，AChRAb陽(yáng)性MG患者認(rèn)知測(cè)試成績(jī)較AChRAb陰性得分低，可能提示MG患者認(rèn)知功能的下降與血清AChRAb陽(yáng)性有關(guān)。

ACh是腦內(nèi)信號(hào)傳遞的重要神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)與其對(duì)應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，參與腦內(nèi)多項(xiàng)神經(jīng)活動(dòng)。依據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)可將AChR分為毒蕈型和煙堿型即nAChR，nAChR又可分為中樞型和肌肉型。MG患者AChRAb通過(guò)與外周肌肉型nAChR引起肌無(wú)力發(fā)生。nAChR廣泛分布于CNS內(nèi)，與腦的認(rèn)知活動(dòng)關(guān)系緊密。含α7亞基的nAChR在額葉、海馬、丘腦、腦橋核團(tuán)等腦功能區(qū)大量存在被認(rèn)為與腦的認(rèn)知及精神活動(dòng)密切相關(guān)[4]。中樞型與肌肉型nAChR主要功能單位即α亞單位的氨基酸序列高度同源，將MG患者血清中提取純化的AChRAb注入大鼠腦室，可觀察到AChRAb與中樞型nAChR免疫結(jié)合引起CNS損害[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)MG患者腦脊液中可檢測(cè)到AChRAb，提示AChRAb鞘內(nèi)合成可能[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)在認(rèn)知功能中發(fā)揮著重要作用，MG患者存在AChRAb引起中樞膽堿能系統(tǒng)受損可能。本研究結(jié)果顯示AChRAb陽(yáng)性MG患者M(jìn)oCA測(cè)試總分較AChRAb陰性得分低，可能提示MG患者認(rèn)知功能的下降與血清AChRAb陽(yáng)性有關(guān)，考慮MG患者認(rèn)知功能損害可能為AChRAb破壞中樞nAChR，導(dǎo)致中樞膽堿能活性下降引起。

本次研究未發(fā)現(xiàn)MG患者認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果與Osserman疾病分型相關(guān)，這與既往研究中MG患者認(rèn)知功能下降程度與病情正相關(guān),GMG患者認(rèn)知功能下降較OMG明顯[7]的觀點(diǎn)存在差異。分析原因可能與研究組患者數(shù)量及Osserman疾病分型局限在Ⅰ型與Ⅱ型，未納入Ⅲ型以上型MG患者有關(guān)。

綜上所述，本次研究通過(guò)對(duì)評(píng)定時(shí)長(zhǎng)、明顯情緒障礙GMG呼吸障礙干擾因素的控制及設(shè)立匹配對(duì)照組，獲得較為可靠的MG總體認(rèn)知功能評(píng)定結(jié)果。總結(jié)了MG患者認(rèn)知功能變化特點(diǎn)，即AChRAb陽(yáng)性MG患者M(jìn)oCA總得分及MoCA視空間執(zhí)行功能得分較AChRAb陰性MG患者更低，可能提示MG患者認(rèn)知功能的下降與血清AChRAb陽(yáng)性有關(guān)。對(duì)MG患者認(rèn)知功能評(píng)定的進(jìn)一步研究提供了基礎(chǔ)。