精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代背景下三陰性乳腺癌治療進(jìn)展

呂玉珠，毛大華

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽(yáng) 550001)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)患者的雌激素受體(estrogen receptor，ER)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達(dá)均呈陰性[1-2]。TNBC的發(fā)生率較高，占乳腺癌全部病理學(xué)類(lèi)型的10%～20%，患者以絕經(jīng)前年輕女性為主，具有病情惡化程度高、預(yù)后差等特點(diǎn)，對(duì)患者健康與安全的威脅極大[3]。TNBC的攻擊性非常強(qiáng)，且具有組織學(xué)分級(jí)高、腫瘤體積大等特點(diǎn)，明確診斷后2～3年內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于其他類(lèi)型乳腺癌，臨床研究顯示，30%～40%的TNBC可發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。因此，TNBC治療機(jī)會(huì)及時(shí)間窗的局限性較強(qiáng)。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，基因檢測(cè)技術(shù)逐漸用于臨床。部分國(guó)外研究通過(guò)基因研究指出，在基因表達(dá)譜層面，TNBC是一組具有高度異質(zhì)性的混合型乳腺癌，共分為7個(gè)不同的亞型[5]。而Jiang等[6]將TNBC分為4個(gè)不同類(lèi)型，故可以TNBC不同亞型的生物標(biāo)志物為依據(jù)開(kāi)展更精準(zhǔn)的治療，以達(dá)到降低TNBC復(fù)發(fā)率、改善患者預(yù)后的目的?，F(xiàn)就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下TNBC的治療進(jìn)展予以綜述，以期為T(mén)NBC精確治療策略的發(fā)展提供參考。

1 TNBC靶向治療

近年來(lái)，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及凋亡等分子生物學(xué)機(jī)制研究受到重視，臨床針對(duì)腫瘤的治療方式也得到了極大的革新，除手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療模式外，分子生物學(xué)治療逐漸應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中[7]。靶向治療是針對(duì)已明確的致癌位點(diǎn)開(kāi)展的特異性治療，以促使靶向藥物與致癌位點(diǎn)特異性結(jié)合，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[8]，該療法還具有特異性高、藥物不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，故在臨床上逐漸推廣。隨著TNBC研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)多數(shù)TNBC表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)及C-kit；此外，抑制增殖信號(hào)通路類(lèi)、激酶受體類(lèi)藥物均可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

1.1EGFR抑制劑 EGFR信號(hào)通路通常參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化過(guò)程，并在腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)、新生血管形成中具有重要價(jià)值。有研究顯示，50%～60%的TNBC患者存在EGFR過(guò)表達(dá)現(xiàn)象[9]；且體外實(shí)驗(yàn)顯示，EGFR的表達(dá)情況可作為T(mén)NBC的獨(dú)立預(yù)后因素，抗EGFR治療對(duì)TNBC患者具有一定療效[10]。目前臨床常用的EGFR主要有兩類(lèi)，①小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，以受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)為靶點(diǎn)，如埃羅替尼、吉非替尼；②單克隆抗體主要作用于受體胞外區(qū)，如EMD7200、西妥昔單抗。Carey等[11]的研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療Ⅳ期TNBC患者的總反應(yīng)率明顯高于單獨(dú)西妥昔單抗治療。另有研究顯示，伊立替康、卡鉑及西妥昔單抗聯(lián)合治療組TNBC患者的總反應(yīng)率明顯高于伊立替康和卡鉑治療組，且伊立替康、卡鉑及西妥昔單抗聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于伊立替康和卡鉑治療組(P<0.05)；但兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故抗EGFR藥物在TNBC中的治療靶點(diǎn)仍需深入研究。

1.2多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑 PARP為核苷酸切除修復(fù)酶的一種，具有檢測(cè)及修復(fù)斷裂單鏈DNA的功效[12]。PARP抑制劑以阻礙斷裂單鏈DNA修復(fù)為基礎(chǔ)，起到促使DNA雙鏈斷裂瓦解、加速細(xì)胞凋亡的效果[13]。有研究指出，被捕獲至DNA上的PARP的誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的效果較單純酶的抑制效果更佳[14]。

Olaparib是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的首個(gè)用于HER2陰性乳腺癌易感基因突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的抑制劑。對(duì)HER2陰性乳腺癌易感基因突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌病患者的研究顯示，Olaparib單藥組(即標(biāo)準(zhǔn)化療組)患者PFS較標(biāo)準(zhǔn)化化療組明顯延長(zhǎng)，客觀(guān)緩解率明顯升高、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，且患者耐受性良好。

Veliparib作為臨床常用的PARP抑制劑，能夠促使卡鉑的臨床治療效果增強(qiáng)。有研究顯示，采用Veliparib聯(lián)合卡鉑治療TNBC患者的完全緩解率明顯高于僅采用卡鉑治療的對(duì)照組[15]；但受臨床研究局限性的影響，難以明確該療效的提升具體獲益于Veliparib還是兩者的協(xié)同功效。

Talazoparib具有較強(qiáng)的催化阻滯活性作用，其PARP捕獲潛力為其他PARP抑制劑的100倍左右[16]。對(duì)HER2陰性伴胚系乳腺癌易感基因突變晚期乳腺癌患者的研究顯示，Talazoparib組PFS較化療組明顯延長(zhǎng)，且總反應(yīng)率明顯升高，提示Talazoparib在改善TNBC患者預(yù)后中發(fā)揮積極作用[17]。目前，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)Talazoparib用于TNBC臨床治療。

1.3雄激素受體(androgen receptor，AR)抑制劑 AR在各種乳腺癌亞型中均有表達(dá)，其在TNBC患者中的陽(yáng)性表達(dá)率可達(dá)10%～50%，尤其在我國(guó)TNBC患者中占比更高[18]。因此，雄激素信號(hào)通路作為T(mén)NBC治療的潛在靶點(diǎn)在乳腺癌的發(fā)生機(jī)制中起重要作用[19]。

比卡魯胺屬于非甾體抗AR抑制劑，早期被用于治療晚期前列腺癌，在改善患者病情中發(fā)揮一定的積極作用[20]。隨著研究的深入，逐漸認(rèn)識(shí)到比卡魯胺對(duì)于AR陽(yáng)性晚期乳腺癌能夠發(fā)揮作用，可在一定程度上改善患者病情。分析口服比卡魯胺6個(gè)月以上AR陽(yáng)性的包含TNBC的ER/PR陰性晚期乳腺癌患者的治療情況，結(jié)果顯示，患者的臨床獲益率為19.0%，患者中位PFS時(shí)間為12周，表明該藥在改善晚期乳腺癌病情中發(fā)揮了一定功效[21]。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷改進(jìn)，第二代非甾體抗AR抑制劑逐漸被用于臨床治療，其中恩雜魯胺應(yīng)用較多，其抑制活性的功效明顯強(qiáng)于比卡魯胺。臨床研究顯示，AR表達(dá)與放療后局部無(wú)復(fù)發(fā)生存情況密切關(guān)聯(lián)，而恩雜魯胺則在很大程度上提升了AR陽(yáng)性TNBC患者細(xì)胞系對(duì)放療的敏感性，增強(qiáng)比可達(dá)1.22～1.60[22]。在TNBC移植瘤小鼠模型中，恩雜魯胺能夠增強(qiáng)對(duì)AR抑制的放射敏感性[23]。對(duì)連續(xù)恩雜魯胺治療16周AR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC患者的研究顯示，患者臨床獲益率為33%，中位PFS為3.3個(gè)月；其臨床獲益率明顯高于比卡魯胺，中位PFS明顯延長(zhǎng)，證實(shí)恩雜魯胺在TNBC中具有應(yīng)用價(jià)值[24]。此外，阿比特龍作為特異性不可逆的CYP17酶抑制劑也逐漸被用于TNBC的治療中。給予伴AR陽(yáng)性癥狀53例晚期TNBC患者阿比特龍治療6個(gè)月，結(jié)果顯示，患者臨床獲益率為20%，中位PFS為2.8個(gè)月，提示其在TNBC治療中發(fā)揮一定功效[25]。可見(jiàn)，抗AR治療在伴AR陽(yáng)性癥狀轉(zhuǎn)移性TNBC治療中能夠發(fā)揮一定功效，同時(shí)AR抑制劑可能對(duì)早期放療起到增敏效果。但目前臨床對(duì)于AR抑制劑在TNBC中應(yīng)用的研究相對(duì)較少，仍需開(kāi)展更深入的研究與分析。

1.4血管生成抑制劑 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要功效。隨著研究的深入，臨床上逐漸認(rèn)識(shí)到相對(duì)于其他類(lèi)型的乳腺癌患者而言，TNBC患者體內(nèi)VEGF的表達(dá)水平更高，而抑制內(nèi)源性VEGF分泌或切斷VEGF信號(hào)通路則能夠有效阻滯腫瘤發(fā)展；貝伐單抗、阿柏西普等均為臨床常用的抗VEGF生成藥，給予TNBC患者北伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，結(jié)果顯示患者的PFS明顯延長(zhǎng)，但其總生存率無(wú)明顯改變[26]，提示貝伐單抗并非對(duì)所有TNBC患者均有效，可能與該藥難以抑制其他VEGF配體有關(guān)。

1.5多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑屬于小分子抑制劑，可通過(guò)腫瘤細(xì)胞膜阻斷腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤功效[27-28]。索拉菲尼是臨床常用的一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制及血管形成，被作為臨床治療肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌的常用藥物。臨床試驗(yàn)研究顯示，索拉菲尼聯(lián)合卡培他濱或紫杉醇等化療藥物能夠?qū)植客砥谌橄侔┗颊咂鸬礁玫闹委熜Ч?，療效?yōu)于單純化療[29]。在一定程度上證實(shí)了多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑在乳腺癌患者治療中的作用。

1.6蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)抑制劑 磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路也是乳腺癌常見(jiàn)的活化通路，Akt是調(diào)控該信號(hào)通路的中心節(jié)點(diǎn)，約半數(shù)的TNBC表現(xiàn)為抑癌蛋白人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力同源蛋白表達(dá)缺失，可能與PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路的激活有關(guān)，Akt對(duì)細(xì)胞的存活和凋亡極其重要，對(duì)細(xì)胞的增殖、代謝、周期等生物行為進(jìn)行調(diào)控；PI3K/Akt的信號(hào)傳導(dǎo)通路已經(jīng)成為抗癌治療中極其重要的靶標(biāo)[30]。陳新宏[31]指出，Akt是多個(gè)信號(hào)通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，可調(diào)控下游多種分子，在細(xì)胞遷移和侵襲、周期調(diào)控、凋亡和增殖、腫瘤血管生成等方面發(fā)揮重要作用。黃海等[32]的研究顯示，PI3K/Akt對(duì)促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移和凋亡產(chǎn)生重要影響。PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)乳腺癌至關(guān)重要，大部分乳腺癌PI3K/Akt活性增強(qiáng)與不良臨床結(jié)果相關(guān)。

2 TNBC免疫治療

腫瘤免疫治療是根據(jù)免疫學(xué)原理，通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，并在黑色素瘤治療中獲得了很好的效果[33]。目前免疫治療在黑色素瘤、肺癌等的治療中取得了很好的效果，然而，既往認(rèn)為在乳腺癌是免疫原性較弱、突變負(fù)荷較低的腫瘤，其免疫療效不佳[34]。但歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)上發(fā)表了Ⅲ期IMpassion130研究成果，乳腺癌的治療正式進(jìn)入免疫治療時(shí)代。與其他類(lèi)型的乳腺癌相比，TNBC的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表達(dá)水平更高，可見(jiàn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可以預(yù)測(cè)TNBC患者的預(yù)后及療效，TNBC患者更有可能從靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中受益[35]。隨著研究的深入，免疫治療逐漸在臨床上得到應(yīng)用，特別是以PD-1及PD-L1為靶點(diǎn)的單克隆抗體PD-1/PD-L1抑制劑已逐漸在惡性腫瘤治療中使用。臨床研究顯示，TNBC的PD-L1、突變負(fù)荷均呈高表達(dá)，同時(shí)TNBC患者還可見(jiàn)大量腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，表明TNBC對(duì)于免疫治療可能有較強(qiáng)的敏感性[36]。免疫檢查點(diǎn)作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的多種調(diào)節(jié)點(diǎn)，不僅能夠在生理上發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，同時(shí)還能對(duì)免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱、類(lèi)型進(jìn)行協(xié)調(diào)。研究指出，免疫激活的負(fù)調(diào)控因子，如PD-1能夠有效阻止抗腫瘤免疫應(yīng)答作用，可有效抑制腫瘤的免疫逃逸，發(fā)揮抗腫瘤功效[37]。因此，臨床上逐漸將免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于TNBC患者的治療。

2.1PD-1/PD-LI通路與腫瘤免疫治療 PD-1是CD28家族成員之一，定位于人PD-1蛋白由PDCD1基因編碼上，多表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞膜表面，如B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，可參與免疫翻譯并發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[38]。PD-L1是由290個(gè)氨基酸亞基構(gòu)成的PD-1配體，屬于跨膜蛋白，主要在免疫細(xì)胞(如B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)表達(dá)，并在多種腫瘤細(xì)胞表面呈高表達(dá)。有研究顯示，20%～30%的乳腺癌患者高表達(dá)PD-L1，多見(jiàn)于TNBC[39]。在正常組織中，PD-L1可調(diào)節(jié)器官特異性耐受情況；在腫瘤組織中，PD-L1可介導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路可誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受，抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路逐漸成為臨床常用的抗腫瘤免疫治療手段。

2.2PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑與TNBC治療 PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑在TNBC治療中發(fā)揮重要作用，分析PD-A免疫療法pembrolizumab治療TNBC數(shù)據(jù)的多中心非隨機(jī)Ⅰb期研究顯示，TNBC患者中位總生存期、中位PFS分別為10.2個(gè)月、1.9個(gè)月[40]。另一項(xiàng)研究中，pembrolizumab治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC的效果較理想，患者耐受性較好，中位反應(yīng)時(shí)間達(dá)8.4個(gè)月，中位PFS可達(dá)2.1個(gè)月[41]。此外，對(duì)50例伴疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性TNBC患者行3線(xiàn)及3線(xiàn)以下姑息治療，將其隨機(jī)分為5組，其中4組分別行2周誘導(dǎo)治療，1組進(jìn)行空白對(duì)照，隨后進(jìn)行nivoluma治療，結(jié)果顯示，全體患者臨床獲益率約為26%，中位反應(yīng)時(shí)間為10.9個(gè)月；初期結(jié)果顯示，順鉑或阿霉素誘導(dǎo)患者的療效可能更理想[42]。另有研究顯示，聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療和抗PD-1免疫治療可增強(qiáng)腫瘤消退，揭示了通過(guò)細(xì)胞周期激酶調(diào)節(jié)PD-L1蛋白穩(wěn)定性的新的分子機(jī)制，且CDK4/6抑制劑和PD-1-PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合治療具有提高癌癥療效的潛力[43]。

3 小 結(jié)

臨床治療TNBC時(shí)，需以TNBC的不同亞型為依據(jù)選擇合適方案進(jìn)行治療，以盡可能提高治療效果，改善患者病情及預(yù)后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，TNBC靶向治療及免疫治療得到極大發(fā)展，免疫治療與化療聯(lián)合、靶向治療與化療聯(lián)合等治療方式得到不斷的探索與研究，而臨床研究結(jié)果的更新，引發(fā)TNBC治療的策略與方案的不斷改進(jìn)，治療效果取得相應(yīng)的進(jìn)步。未來(lái)，TNBC分類(lèi)治療策略將得到改進(jìn)與應(yīng)用，為T(mén)NBC的治療提供新的可能。