官渡區(qū)早孕期新OSCAR篩查應用研究

徐麗華 章錦曼

650200昆明市官渡區(qū)婦幼保健計劃生育服務中心圍產保健科1

650032云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心2

“一站式風險評估門診(One-stop Clinic of Risk Assessment，OSCAR)”，對早孕期聯合運用B超測量胎兒頸項透明帶厚度、免疫學技術檢測母親血清中PA[1]。PP-A和free-βHCG的濃度，用來篩查唐氏等胎兒常見染色體非整倍體的風險[2]。對唐氏胎兒的檢出率能夠達到95%以上。但OSCAR不能篩查出大多數的開放性神經管缺陷胎兒和某些常見的非整倍體疾病。本研究在OSCAR篩查的基礎上，應用了本方案，在早孕期行胎兒常見染色體非整倍體、開放性神經管缺陷、嚴重先心病及重大結構畸形發(fā)病風險的篩查，即稱為“新OSCAR”篩查。其對唐氏綜合征的檢出率是99%。能夠篩查出約60%的嚴重先心病，顯著降低出生缺陷。本研究旨在應用早孕期一站式風險評估系統新方案，來分析其對胎兒常見染色體非整倍體、開放性神經管缺陷、嚴重先心病及重大結構畸形發(fā)病風險篩查的應用價值，探索出官渡區(qū)早孕期產前篩查的有效措施。

資料與方法

選取2016年3月-2017年12月早孕期建冊的4014人(知情同意選擇早孕期新OSCAR篩查和不同意新OSCAR篩查，只做NT超聲檢查并進入中孕期血清學篩查、系統B超篩查的孕婦)。其中進行早孕期新OSCAR篩查245人，只做NT超聲檢查726人，只做中期血清學篩查1558人，未進行產前血清學篩查只做胎兒系統B超1487人，有88人拒絕做產前篩查或流失。

NT超聲的測量方法：選擇孕11～13+6周的孕婦，胎兒頭臀長(CRL)為45～84 mm時進行。取胎兒正中矢狀面圖放大，顯示胎兒頭面部及上胸部，分辨皮膚和羊膜，清晰顯示胎兒頸背部皮膚，多次測量皮膚與頸椎軟組織間最大間隙寬度記錄數值。同時測量鼻骨、頜面角，三尖瓣、靜脈導管返流情況、臍動脈等[3]。

血清學和無創(chuàng)DNA檢查的方法和判定：NT超聲檢測完成后，在孕婦孕周≤13+6周時，知情同意后接受血清學產前篩查?？崭範顟B(tài)下，抽取孕婦肘靜脈血2～3 mL置于促凝管，取血清及時送檢。檢 測 孕 婦 血 清 PAPP-A、 FreeβHCG、AFP的濃度[4]。同時采血進行NIPT檢測。用血清學結合NT及孕齡計算出風險值。評估風險值≤1/270為高風險，≥1/1000為低風險。對于高風險孕婦，在知情同意后選擇產前診斷(侵入性產前診斷方法或NIPT)。

血 清 學 (AFP、 free- βHCG、 uE3、inhibinA)篩查和系統B超：早孕期不同意新OSCAR篩查，只做NT超聲檢查并進入中孕期血清學篩查、系統B超篩查的孕婦，選取孕16～20周時(胎兒BPD在30～49 mm)，知情同意后行中期產前篩查。空腹狀態(tài)下采孕婦肘靜脈血，2～3 mL置于促凝管，取血清及時送檢，檢測孕 婦 血 清 Free- βHCG、 AFP、 uE3、inhibinA的濃度，計算出MOM值，來評估18三體-綜合征、21-三體綜合征、開放性神經管的風險值[5]。評估風險值≤1/270為高風險，≥1/1000為低風險。并在孕18～24周時進行系統B超檢查。對高風險、胎兒系統B超軟指標異?；蚪Y構畸形的孕婦，提供遺傳咨詢，在其知情同意后選擇侵入性產前診斷方法或NIPT篩查。

建立隨訪：對篩查后的孕婦進行跟蹤隨訪。包括孕期胎兒B超軟指標異常的追蹤、宮內生長發(fā)育情況監(jiān)護、是否終止妊娠、胎兒出生時一般情況，體重，體格檢查、神經系統發(fā)育情況檢測等。

表1 早孕期新OSCAR高風險孕婦胎兒畸形表10例

表2 參與篩查孕婦高風險篩出情況(n)

結 果

行早孕期建冊并產檢的4014人中，有298人高風險。其中有30例胎兒染色體異常和結構畸形，總陽性篩出率7.3‰。早孕期新OSCAR篩出結構畸形胎兒9例、聯體雙胎1例，共10例。10例畸形胎兒中染色體異常9例(21-三體綜合征7例、18三體綜合征2例)都合并有結構畸形。結構畸形類別分別是腦膜膨出1例、無腦兒1例、頸部水囊瘤胸腔積液1例、腹裂2例、全前腦1例、靜脈導管a波反向1例。結果顯示血清中PAPP-A水平降低、Free-HCG升高和NT增厚時，唐氏、18-三體綜合征體的風險增加。陽性篩出率3.6%(9/245)。隨訪早期新OSCAR篩查出的10例畸形胎兒均已終止妊娠。既經濟又精準，見表1。

只做NT超聲檢查的726例和系統B超的1487例孕婦中，超聲異常40例，共篩出結構畸形14人，分別是NT增厚或結構畸形確診為先心病6例、無腦兒1例、嚴重唇腭裂3例、腦積水并唇腭裂足內翻1例、小腦蚓部發(fā)育不良1例、下肢嚴重并肢1例、腎發(fā)育不良脊柱骶尾部皮膚不連續(xù)1例。陽性篩出率0.63%(14/726+1487)。隨訪14例有胎兒結構畸形的孕婦均未行產前診斷，均已終止妊娠，其余21人選擇NIPT為低風險，5人失訪。

有248人為中期血清學篩查高風險，共有7例出生缺陷(4例胎兒染色體異常、3例其他缺陷)。248人血清學篩查高風險的孕婦中，知情同意后選擇進行羊水穿刺41人(羊水檢測胎兒染色體為21-三體綜合征1例已終止妊娠)。結果顯示free-βHCG水平增高，唐氏綜合征風險增加。其余的有89例知情同意后選擇性NIPT，結構均為低風險。有118例，知情同意后拒絕進一步檢查。隨訪89例NIPT低風險的孕婦，有1人胎兒娩出后為其他染色體異常，存活，遠期預后不良。另外隨訪118例產前未行進一步檢查的孕婦中，有5人存在不同的出生缺陷(確診21-三體綜合征2例，有3例失訪)。陽性篩出率0.45%(7/1558)，見表2。

討 論

在孕早期可通過測定PAPP-A與hCG的水平，結合超聲下胎兒頸后透明帶的厚度作為早孕期唐氏綜合征的“三聯”篩查指標。國外研究表明單獨采取中孕期二聯唐篩(AFP+hCG)對于唐氏綜合征的檢出率約60%，單獨采取中孕期三聯唐篩對于唐氏綜合征的檢出率約70%～74%，單獨采取早孕期“三聯”唐篩對于唐氏的檢出率約82%～87%，如采取早孕和中孕期完整序貫篩查則可以將唐氏綜合征的檢出率提高到94%～96%。本研究在上述篩查的基礎上，應用了增加血清學檢測指標AFP和無創(chuàng)DNA檢查的早孕期一站式產前篩查新方案，對早孕期11周～13周6天的孕婦一次性檢查，簡稱為“新OSCAR”篩查。其對唐氏綜合征的檢出率99%。能夠篩查出約60%的嚴重先心病，顯著降低出生缺陷。同時孕早期及時篩查出胎兒畸形既節(jié)約經濟開支也減輕了孕婦精神負擔時限。篩出率高，較血清學篩查更加精準及時?！靶翺SCAR”還引入了商業(yè)保險，對無創(chuàng)DNA檢測高風險的單胎孕婦將由保險公司承擔2500元的產前診斷費用，對漏篩的唐氏綜合征胎兒將由保險公司償付40萬元費用。并且，孕婦NIPT可應用于遺傳疾病的產前篩查[6]，較侵入性產前診斷技術更能被部分高危孕婦特別是“珍貴兒”孕婦所接受。

我國每年增加唐氏兒約26，600例，已有100萬唐氏患者。養(yǎng)育一例唐氏患者的費用大概在60萬左右，這給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。但由于受地區(qū)經濟發(fā)展、醫(yī)療服務和宣傳教育水平等因素的限制，篩查覆蓋率不足25%，很多地區(qū)的孕婦不知道產前篩查或者不會主動進行產前篩查，這也導致出生缺陷兒的發(fā)生率不斷增加[7]。本研究增加血清學檢測指標AFP和無創(chuàng)DNA檢查，結合早孕期NT超聲的一站式產前篩查新方案[8]，能及時精準地篩出胎兒常見染色體非整倍體、開放性神經管缺陷、嚴重先心病及重大結構畸形。這一措施有效降低了官渡區(qū)出生缺陷的發(fā)生率，具有其應用價值。