螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦對(duì)腹膜透析患者心臟及殘余腎功能的影響

王超超，林永強(qiáng)，趙潤(rùn)英，蔡小巧，袁菲菲

(溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin conversion enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonists，ARB)對(duì)心血管和腎臟的保護(hù)作用已是不爭(zhēng)的事實(shí)，然而即使聯(lián)用ACEI和ARB也不能完全長(zhǎng)期抑制醛固酮產(chǎn)生，即“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。研究表明醛固酮受體拮抗劑可延緩腎臟病進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、降低心血管事件的死亡率，同ACEI/ARB共同保護(hù)RRF和心血管功能，但對(duì)腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者的研究較少。本研究通過(guò)觀察螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦對(duì)PD患者心臟及RRF的影響，探索醛固酮受體拮抗劑保護(hù)PD患者心臟功能及延緩RRF下降的新方案。

1 資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn) 選取2015年1月—2017年5月在我院規(guī)律進(jìn)行PD的ESRD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①我院規(guī)律PD至少3個(gè)月以上；②RRF≥2mL/min.1.73m^2，尿量>400mL/d，③血清鉀<5.5mmol/L；④血壓>120/70 mmHg；⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間腹膜炎者；②合并嚴(yán)重心衰與感染者；③近3個(gè)月內(nèi)有ACEI/ARB服用史或近2周之內(nèi)有螺內(nèi)酯服用史；④疑惡性高血壓或腎動(dòng)脈狹窄者；⑤無(wú)法耐受ACEI/ARB及螺內(nèi)酯者；⑥合并消化道出血、惡性腫瘤、活動(dòng)性狼瘡、活動(dòng)性肺結(jié)核及嚴(yán)重性肝臟疾病者。

1.2 一般資料 共68例患者入選，隨機(jī)分為對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組各34例；對(duì)照組1例因腹膜透析相關(guān)性腹膜炎，1例因急性冠脈綜合征退出研究；實(shí)驗(yàn)組1例轉(zhuǎn)血液透析，2例失訪，1例腹膜透析相關(guān)性腹膜炎退出研究，最后收集62例完整資料。對(duì)照組32例，男14例，女18例；平均年齡58.56±11.16歲；透析齡42.53±16.67月，其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎15例，高血壓性腎損害7例，糖尿病腎病5例 ，其他原因5例。實(shí)驗(yàn)組30例，男12例，女18例；平均年齡61.43±6.94歲；透析齡38.77±14.33月，其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎14例，高血壓性腎損害5例，糖尿病腎病4例 ，其他原因7例。兩組患者上述資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療 對(duì)照組給予纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80 mg)80 mg/d，口服。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予螺內(nèi)酯片(武漢中聯(lián)集團(tuán)四藥藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020343，規(guī)格:20 mg)20 mg/d，口服。所有患者均采用美國(guó)百特公司葡萄糖腹膜透析液行持續(xù)非臥床腹膜透析治療，血壓控制欠佳時(shí)加用α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑。

1.4 觀察指標(biāo) 由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲專(zhuān)家使用飛利浦HD7XE型彩色多普勒超聲儀測(cè)定治療前、治療12月兩組的心臟相關(guān)指標(biāo)(LVMI、LVEF)；測(cè)定RRF(以殘余腎肌酐清除率表示)，由PDAdequest軟件(Baxtetr Healthcare Corp.Deerfield，IL，USA)計(jì)算，公式為：殘余腎肌酐清除率=[(尿液尿素氮濃度/血清尿素氮濃度)×(24 h尿量(mL)/1000)×7]+[(尿液肌酐濃度/血清肌酐濃度)×(24 h尿量(mL)/1000)×7]/2，以體表面積進(jìn)行校正；測(cè)定治療前、治療1 周及此后每月血鉀水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者血紅蛋白、白蛋白、血鉀水平在治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前，兩組患者LVMI、LVEF、RRF差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12月時(shí)，兩組LVMI、RRF低于治療前，LVEF高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組LVMI、LVEF優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的心臟及RRF相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組同期比較，②P<0.05。

3 討論

世界范圍內(nèi)約有200萬(wàn)終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者接受透析[1]， 其中PD約占15%[2]，每年死亡率約20%，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是最常見(jiàn)的死因[3]。殘余腎功能(residual renal function，RRF)是PD患者生存率和技術(shù)生存率的重要影響因素，因此ESRD的治療應(yīng)重視預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)及保護(hù)RRF[4]。

“醛固酮逃逸”這一現(xiàn)象原因分析有:①非血管緊張素Ⅱ(angiotensin，AngⅡ)依賴(lài)的醛固酮合成途徑 :低鈉、高鉀、低血漿高密度脂蛋白和兒茶酚胺均能促使醛固酮分泌；②心肌、血管、腦等組織也可合成醛固酮，腎臟的醛固酮合成酶mRNA的合成與血漿AngⅡ的水平無(wú)相關(guān)性，當(dāng)發(fā)生腎臟疾病時(shí)腎臟局部合成的醛固酮水平較血漿中高數(shù)倍；③遺傳因素也起到了一定的作用。

報(bào)道顯示醛固酮本身是中小動(dòng)脈損傷和腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，醛固酮參與高血壓的發(fā)生發(fā)展、心肌細(xì)胞肥大、心力衰竭、心臟和腎臟等器官纖維化。研究發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗劑不依賴(lài)于對(duì)RAS的阻斷作用，且獨(dú)立于降壓效應(yīng)之外逆轉(zhuǎn)或改善臟器的纖維化。Gross等[5]研究證明螺內(nèi)酯可降低無(wú)尿血液透析患者的血壓,且沒(méi)有高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。Shimizu等[6]發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可一定程度上保護(hù)殘余腎模型大鼠RRF。某一RCT研究[7]提示即使進(jìn)行PD的ESRD患者，阻斷RAAS治療仍可延緩RRF的下降。本研究顯示PD患者應(yīng)用螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦治療12月，超聲心動(dòng)圖顯示LVMI及LVEF有顯著改善，能夠阻止 LVH 發(fā)生和LVEF下降；在保護(hù)RRF方面無(wú)協(xié)同作用，考慮原因可能為二者作用機(jī)制較為類(lèi)似，但其具體的長(zhǎng)期的作用機(jī)制有待更大的隊(duì)列研究。

PD患者發(fā)生低鉀血癥的發(fā)生率為10%～37%[8-9]。血鉀水平升高可能不會(huì)成為螺內(nèi)酯治療PD患者的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入20例CAPD患者的RCT臨床研究中，給予螺內(nèi)酯25 mg/d治療 4 周，監(jiān)測(cè)血鉀水平未見(jiàn)升高，也未影響尿液和透析液排泌的鉀水平[10]。本研究顯示僅有1例患者在第一周中監(jiān)測(cè)血鉀水平為5.6 mol/L，通過(guò)低鉀飲食，未再出現(xiàn)高鉀血癥，沒(méi)有嚴(yán)重的副作用。

本研究初步證實(shí)，螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦可有效改善PD患者的心臟功能，在保護(hù)RRF作用上二者無(wú)協(xié)同效應(yīng)，對(duì)血鉀影響小，安全性良好，但應(yīng)用過(guò)程仍需密切監(jiān)測(cè)血鉀水平的變化，未觀察到藥物的其他不良反應(yīng)，值得推廣。但本研究病例數(shù)較少，未行雙盲對(duì)照試驗(yàn)，有待進(jìn)一步深入研究。