276例兒童獲得性再生障礙性貧血臨床特點及誤診分析

林少汾 王健 劉蘇 陳啟慧 薛紅漫 陳純 （通訊作者）

（1中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院兒科 廣東 廣州 510120）

（2中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院兒科 廣東 深圳 518107）

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由多種因素介導(dǎo)的骨髓造血功能衰竭綜合征，以骨髓有核細胞增生低下和全血細胞減少為主要表現(xiàn)。歐美國家AA年發(fā)病率約為2～3/百萬人[1,2]，Kojima[3]等報道日本兒童AA年發(fā)病率為3.2/百萬人，我國臺灣為10/百萬人，其發(fā)病可能與遺傳差異性、病毒感染及環(huán)境因素有關(guān)。

AA診斷主要根據(jù)外周血象及骨髓檢查，診斷方法及診斷標準均較成熟，并且具有可操作性，然而由于首診時患者血象表現(xiàn)不典型及基層醫(yī)生經(jīng)驗不足或未足夠重視，仍有一些病人被誤診、漏診[4,5]，延誤病情。本文回顧性分析2006年1月至2017年2月在中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院兒科確診為AA的276例患兒臨床資料，總結(jié)臨床特點及誤診原因，報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月至2017年2月在中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院兒科確診為AA的病例資料276例，記錄患兒性別、年齡、首診情況、病史、臨床癥狀體征、輔助檢查結(jié)果（血象、骨髓檢查、免疫學(xué)檢查）、確診時間等。

1.2 診斷標準

2010年以前確診病例按照1975版Camitta標準進行診斷[6]，2010年以后確診病例按照2009版英國AA指南進行診斷[7]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距，計數(shù)資料用百分率（%）表示。計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用卡方檢驗；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，所有結(jié)果采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析。

2.結(jié)果

2.1 一般情況

276例患兒中，男性143例，女性133例，平均年齡（7.10±3.67）歲，中位病程0.58月。非重型AA 79例（28.6%），重型AA 110例（39.9%），極重型AA 87例（31.5%）。

2.2 臨床癥狀

臨床表現(xiàn)為貧血137例（49.6%），出血227例（82.2%），其中皮膚黏膜出血 199例（72.1%），鼻衄80例（29.0%），牙齦出血41例（14.9%），消化道出血11例（4.0%），月經(jīng)增多3例（1.1%）；表現(xiàn)為感染162例（58.7%），其中上呼吸道感染85例（30.8%），支氣管及肺部感染67例（24.3%），敗血癥8例（2.9%），胃腸道感染5例（1.8%），口腔黏膜炎5例（1.8%），皮膚感染4例（1.4%）。

2.3 實驗室檢查

外周血象初診時WBC計數(shù)為（3.30±1.81）×109/L，ANC計數(shù)（0.63±0.67）×109/L，Hb（76.43±21.14）g/L，PLT計 數(shù)（20.2±24.4）×109/L，Ret 計數(shù)（25.95±25.30）×109/L，MCV（89.79±9.91）fL，MCH 30.93±3.17pg，MCHC 345.3±17.9g/L。

骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍3例（1.1%），增生活躍68例（25.4%），增生低下108例（40.3%），增生極度減低89例（33.2%）。未見巨核細胞147例（54.9%），1～7個/片81例（30.2%），7～35個/片28例（10.4%），＞35個/片12例（4.5%）。其中239例（89.2%）可見以非造血細胞為主的骨髓小粒。

骨髓活檢：共112例患兒行骨髓活檢術(shù)，增生極度低下49例（46.7%），明顯低下10例（9.5%），增生減低39例（37.1%），增生正?；蚧钴S3例（2.8%）；未見巨核細胞56例（62.2%），巨核細胞＜5個/片28例（31.1%），巨核細胞數(shù)量未見明顯異常6例（6.7%）。

2.4 誤診病例分析

2.4.1 誤診情況

所有患兒中，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院首診時誤診83例（30.1%），中位病程1.53月（0.6～5.2月）。誤診疾病及比例如表1。

表1 83例外院誤診AA患兒情況

2.4.2 首診時實驗室檢查

外周血象：首診為ITP的65例患兒中，45例外周血象為三系降低，19例為粒系或紅系+巨核系降低，僅1例為單純巨核系降低；首診為MDS的7例患兒中，6例外周血象為三系降低，1例為紅系+巨核系降低；另11例誤診患兒中，9例存在三系降低，2例為二系降低。

骨髓檢查：誤診為ITP的65例患兒中，初診時僅27例行骨髓穿刺檢查，其中8例骨髓象呈巨核細胞減少或缺如，另16例為巨核細胞成熟障礙，但12例患兒骨髓取材部位為胸骨。于我院確診AA時，25例患兒骨髓涂片顯示增生活躍，但其中21例非造血細胞比例增高，伴巨核細胞明顯減少或缺如，另4例涂片雖未見巨核細胞減少，但經(jīng)骨髓活檢證實脂肪組織增多，巨核細胞明顯減少，其余40例均符合典型AA骨髓象。誤診為MDS的7例患兒中，骨髓涂片均顯示增生減低，其中1例為巨核細胞正常、紅系增生旺盛，但粒系增生明顯減低，非造血細胞比值明顯增高，易見以非造血細胞為主的骨髓小粒，未見病態(tài)造血，另2例涂片未見巨核細胞減少，但經(jīng)骨髓活檢確診為AA，其余4例根據(jù)骨髓涂片可確診AA。另11例首診誤診的患兒骨髓細胞形態(tài)學(xué)均符合典型AA骨髓象。

2.4.3 誤診病例初治療效

83例誤診患兒中，68例于接受糖皮質(zhì)激素為主的治療，其中66例同時接受免疫球蛋白治療，5例單用免疫球蛋白治療，1例接受環(huán)孢素A（CsA）治療，余9例初診時未接受治療；所有接受治療的患兒血象均未獲得持續(xù)改善。

3.討論

再生障礙性貧血是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周血全血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病[8]，主要表現(xiàn)為貧血、感染、出血，目前其診斷主要依據(jù)外周血象及骨髓檢查，但由于AA為排他性診斷，且ITP、MDS、低增生性白血病、噬血細胞綜合征等血液系統(tǒng)疾病及SLE等非血液系統(tǒng)疾病可具有相似的臨床表現(xiàn)，因此導(dǎo)致誤診。

ITP屬于排他性診斷，大多數(shù)ITP患者血小板相關(guān)抗體水平增加，網(wǎng)織紅細胞（Ret）可能輕度增加，骨髓中巨核細胞增多或正常，伴成熟障礙；而AA患兒外周血Ret一般降低，骨髓中巨核細胞明顯減少[9,10]。裴文亭[11]等認為可以通過AA患兒外周血象中MCV、MCH、紅細胞體積分布寬度、淋巴細胞比例、血小板體積分布寬度等指標升高，骨髓淋巴細胞比例升高，巨核細胞數(shù)不增加或者降低，淋巴細胞亞群CD3+T淋巴細胞比例增高，CD19+B淋巴細胞比例正?；蛘呓档?，應(yīng)用激素及丙球治療無效等與ITP鑒別。本組276例患兒中，65例誤診為ITP，其中64例表現(xiàn)為血象三系或兩系降低，僅27例（40%）行骨穿檢查，且近一半骨髓穿刺部位為胸骨，絕大多數(shù)患兒未行血小板抗體檢查，在采用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療無效的情況下未行進一步檢查以糾正診斷，以致部分患者誤診時間達5月之久。因此，診斷ITP應(yīng)嚴格按照中華醫(yī)學(xué)會制定的“兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議”[12]，完善血液學(xué)及骨髓檢查排除其他引起血小板減少的疾病。

另外，在兒童MDS中，難治性血細胞減少（RCC）占一半以上，其中3/4病例呈低增生性骨髓象，且RCC缺乏特異的血液學(xué)特征及細胞遺傳學(xué)異常表現(xiàn)，并可能對免疫抑制治療有效，因此難以與AA鑒別[13]。楊文鈺[14]等通過總結(jié)中國和日本100例血細胞減少伴骨髓增生減低的患兒臨床資料，認為AA組骨髓增生多為增生極度減低，外周血中Ret絕對值和MCV均明顯低于RCC組；李占琦[15]等認為RCC患兒病態(tài)造血明顯，常存在至少兩系造血細胞異常發(fā)育，而出現(xiàn)病態(tài)造血的AA患者多表現(xiàn)在紅系，紅細胞島數(shù)目較多，常見于骨小梁旁；Baumann[16]等回顧性分析100例德國AA及RCC患兒的骨髓活檢切片，認為根據(jù)WHO 2008分型系統(tǒng)的標準，通過骨髓活檢可以非?？煽康罔b別AA與RCC。2016年英國血液學(xué)會制定的AA指南中[17]，在鑒別低增生性MDS與AA時強調(diào)：MDS患者外周血或骨髓中可見原始細胞，粒系、巨核系病態(tài)造血多見，骨髓活檢時見殘留造血、網(wǎng)硬蛋白及CD34+細胞增加，ALIP結(jié)構(gòu)具有重要鑒別意義，通過免疫組化方法更易檢出ALIP結(jié)構(gòu)；而紅系病態(tài)造血在AA中較常見，鑒別意義不大。由此可見，對于難以鑒別的AA與低增生性MDS病例，可以結(jié)合外周血象、骨髓細胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢，通過檢出病態(tài)造血、ALIP等結(jié)構(gòu)明確診斷。

此外，根據(jù)本研究提示，獲得性AA診斷時還需通過詳細的病史采集和體格檢查、抗ANA、抗dsDNA、抗Sm等自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測、PNH克隆檢測、骨髓檢查、外周血絲裂霉素斷裂試驗、基因檢測等與先天性骨髓衰竭性疾病（范可尼貧血等）、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、低增生性白血病及結(jié)締組織病鑒別。

總之，早期明確診斷并積極治療，可提高AA療效，誤診易致延誤病情、治療費用增加，需引起臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生的高度重視。為了減少誤診，首診醫(yī)生需提高對再生障礙性貧血的認識，臨床上發(fā)現(xiàn)外周血象減低者，尤其臨床癥狀不典型及治療反應(yīng)欠佳者，應(yīng)注意從臨床特征、血象、骨髓象、免疫學(xué)指標等方面進行鑒別，有條件者可同時采用新技術(shù)手段，盡早明確診斷。