肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者再灌注肺水腫的防治進(jìn)展

宋武，劉盛

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）在肺高血壓指南中被歸為第四大類肺高壓[1]。國際上公認(rèn)，肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（PEA）是唯一能夠治愈CTEPH的方法[2]。目前，國內(nèi)外開展PEA的心血管病中心不斷增多，并有國外中心報(bào)道了PEA后的遠(yuǎn)期結(jié)果[3]。據(jù)一項(xiàng)國際調(diào)查顯示，在經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管病中心，PEA后的院內(nèi)死亡率約為4.7%[4]。僅個(gè)別經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，近幾年術(shù)后死亡率低于2.0%，但仍高于其他傳統(tǒng)心臟手術(shù)。世界上手術(shù)例數(shù)最多、經(jīng)驗(yàn)最豐富的美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)中心目前已完成超過3200例PEA，最近幾年手術(shù)死亡率為1.5%[5]。再灌注肺水腫（RPE）作為PEA后特有且最常見的并發(fā)癥之一，即便在世界上經(jīng)驗(yàn)最豐富的醫(yī)學(xué)中心也無法避免。尤其是嚴(yán)重RPE，因其治療方法有限、效果不佳且高治療費(fèi)用、高院內(nèi)致死率，一直是外科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生及ICU醫(yī)生們心中的噩夢，也是開展PEA的肺血管中心必須加強(qiáng)認(rèn)識并重點(diǎn)關(guān)注的并發(fā)癥。本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，就PEA后RPE的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 RPE的發(fā)生率

PEA后使得原來堵塞的肺血管恢復(fù)血流灌注，當(dāng)壓力超過血管內(nèi)皮的承受度，會(huì)使其通透性增加，進(jìn)而發(fā)生RPE。由于判斷的標(biāo)準(zhǔn)不同，國外早年報(bào)道，PEA后RPE的發(fā)生率為10%～40%[6]。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累、團(tuán)隊(duì)整體技術(shù)的提升，圍術(shù)期RPE發(fā)生率已有所下降。例如， UCSD醫(yī)學(xué)中心報(bào)道的圍術(shù)期RPE發(fā)生率已降至5%以下[5]；本中心最近報(bào)道的一組病例中，圍術(shù)期RPE發(fā)生率僅為3.57%[7]。盡管圍術(shù)期RPE的發(fā)生率在下降，但是RPE及殘余肺動(dòng)脈高壓仍是PEA后最常見的并發(fā)癥[2]。

2 RPE的臨床表現(xiàn)

PEA后恢復(fù)血流灌注的肺部區(qū)域，在X光線下不通透，胸片上表現(xiàn)為局部間質(zhì)及肺泡浸潤影，即提示RPE。UCSD醫(yī)學(xué)中心將RPE定義為動(dòng)脈氧分壓/吸入氧氣濃度的比值降低且小于300 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），同時(shí)伴有胸片渾濁影。RPE通常發(fā)生在術(shù)中或術(shù)后早期（60%），少數(shù)患者（25%）會(huì)有延遲并發(fā)生在術(shù)后48 h內(nèi)，極少數(shù)（5%）發(fā)生在手術(shù)48 h后[2]。RPE發(fā)生后即使予以高濃度氧氣吸入，患者表現(xiàn)出氧分壓降低，二氧化碳潴留，吸氣壓峰值增加。大多數(shù)RPE患者反應(yīng)輕微，只有10%的RPE患者癥狀明顯[8]。最嚴(yán)重的在術(shù)中撤除體外循環(huán)機(jī)即刻，就表現(xiàn)出嚴(yán)重低氧，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，經(jīng)氣道吸出大量粉紅色泡沫痰[9]。

3 RPE的危害

輕癥RPE只在胸片上有表現(xiàn)，嚴(yán)重患者機(jī)械通氣時(shí)間及ICU時(shí)間均延長，更嚴(yán)重的患者還需應(yīng)用體外膜肺氧合（ECMO）支持，以上這些支持治療手段的應(yīng)用及相應(yīng)治療時(shí)間的延長顯然增加了患者的住院費(fèi)用，也影響了術(shù)后的肺功能，增加患者圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[8,10-13]。據(jù)一項(xiàng)歐洲多中心登記注冊的研究，歐洲和加拿大的27個(gè)中心在2007年2月～2009年1月期間，404例CTEPH的患者接受PEA，22例圍術(shù)期死亡，其中7例死于再灌注肺水腫[4]。

4 發(fā)生RPE的危險(xiǎn)因素

4.1 病情因素術(shù)前嚴(yán)重肺高壓（紐約心功能分級高、平均肺動(dòng)脈壓力高、肺血管阻力大）以及術(shù)后殘余肺高壓的程度，與術(shù)后發(fā)生RPE密切相關(guān)[14,15]。術(shù)后需要應(yīng)用ECMO輔助的重癥RPE患者中，術(shù)前多有重度肺動(dòng)脈高壓和極大的肺血管阻力[10-13]。而RPE持續(xù)時(shí)間與患者的年齡、性別、栓塞癥狀持續(xù)時(shí)間、肺動(dòng)脈壓力、心排量、肺血管阻力以及血?dú)夥治鼋Y(jié)果等無關(guān)[6]。

4.2 臨床治療因素Gerard強(qiáng)調(diào)圍術(shù)期應(yīng)該：①盡量消除患者低氧、高碳酸血癥、酸中毒、緊張等增加肺血管阻力的因素；②術(shù)后當(dāng)晚使用丙泊酚充分鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，延長機(jī)械通氣時(shí)間，以防遲發(fā)性RPE；③加強(qiáng)利尿以降低右心容量負(fù)荷，并且避免心輸出量增加，以減少肺毛細(xì)血管向肺實(shí)質(zhì)滲出，從而減輕再灌注肺損傷[8]。可見低氧、高碳酸血癥、緊張情緒、疼痛刺激、右心高容量負(fù)荷、不恰當(dāng)?shù)难芑钚运幬铩⒑粑鼨C(jī)輔助時(shí)間不足及呼吸機(jī)模式不當(dāng)?shù)?，都可能增加圍術(shù)期發(fā)生RPE的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 病理分型依據(jù)術(shù)中血栓解剖部位及肺血管壁的病理改變，UCSD將CTEPH分為四種類型[5]。（表1）UCSD 3型是最常見的外周型CTEPH，手術(shù)挑戰(zhàn)性大，且常合并存在外周小動(dòng)脈病變，術(shù)后多存在殘余肺高壓。另外，支氣管肺血管側(cè)枝動(dòng)脈的存在，增加了PEA術(shù)后再通肺血管的灌注血流及壓力，可能增加圍術(shù)期RPE的發(fā)生率[9]。圍術(shù)期發(fā)生RPE的患者中，3型病變占比大。那么，外周型病變可能也是發(fā)生RPE的危險(xiǎn)因素。

5 RPE的預(yù)防策略

預(yù)防RPE需要多團(tuán)隊(duì)合作。術(shù)前心血管內(nèi)科、影像醫(yī)生正確診斷CTEPH及合并疾病，精確測量肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力，識別外周病變，外科醫(yī)生病例的選擇，介入醫(yī)生提前栓塞支氣管肺血管側(cè)枝動(dòng)脈；術(shù)中外科醫(yī)生精準(zhǔn)徹底的內(nèi)膜剝脫并避免副損傷，麻醉、體外循環(huán)醫(yī)生的協(xié)作配合；術(shù)后ICU醫(yī)生加強(qiáng)監(jiān)護(hù)等，優(yōu)化以上這些環(huán)節(jié)都能避免或降低圍術(shù)期RPE的發(fā)生。

5.1 手術(shù)病例選擇目前，還沒有針對PEA后發(fā)生RPE的術(shù)前預(yù)測或評估標(biāo)準(zhǔn)。外科醫(yī)生和管理團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)是決定CTEPH患者預(yù)后最重要的因素。UCSD醫(yī)學(xué)中心列出的以下幾點(diǎn)病例選擇依據(jù)可供參考：①患者癥狀的嚴(yán)重性；②肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全的嚴(yán)重性（癥狀嚴(yán)重性與堵塞程度相匹配的患者，無論肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全的嚴(yán)重程度如何，都應(yīng)進(jìn)行手術(shù)）；③經(jīng)高質(zhì)量影像學(xué)評估慢性血栓栓塞疾病堵塞的范圍和程度；④肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度和堵塞程度的相關(guān)性（術(shù)前存在嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭的患者，周圍病變越廣泛，PEA手術(shù)挑戰(zhàn)性越大。段以遠(yuǎn)及亞段水平的層面術(shù)中很難剝脫，對于這類患者部分中心因經(jīng)驗(yàn)有限會(huì)歸為手術(shù)禁忌癥。因此，判斷不能接受手術(shù)治療的CTEPH患者，至少要經(jīng)過兩個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生評估）；⑤患者合并的疾?。ù蠖鄶?shù)合并的心臟疾病都不是PEA的禁忌癥；但是嚴(yán)重肺氣腫和間質(zhì)性肺疾病是手術(shù)禁忌癥）；⑥手術(shù)存在的技術(shù)挑戰(zhàn)；⑦根據(jù)患者的個(gè)人預(yù)期和風(fēng)險(xiǎn)接受度，評估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)/獲益比（年輕患者對生活質(zhì)量要求高，輕微癥狀的患者也可考慮手術(shù)）[2]。

表1 CTEPH臨床病理分型

因此，對于經(jīng)驗(yàn)不多的中心，在起步階段挑選手術(shù)病例時(shí)應(yīng)極為嚴(yán)格。建議，優(yōu)先處理那些術(shù)前低肺血管阻力，血栓栓塞部位集中在肺動(dòng)脈主干至段水平，且栓塞程度與臨床癥狀相匹配，無明顯周圍性病變的病例。這樣可以降低圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，也能讓一部分適合手術(shù)的嚴(yán)重CTEPH患者到有經(jīng)驗(yàn)的中心得到最好的治療。

5.2 術(shù)前介入栓塞支氣管肺血管側(cè)枝動(dòng)脈術(shù)前經(jīng)導(dǎo)管栓塞支氣管肺動(dòng)脈的側(cè)枝動(dòng)脈（PTOBPCA）減少了PEA術(shù)后再通肺血管的灌注血流及壓力，可能避免或減輕RPE的發(fā)生。北京安貞醫(yī)院甘輝立教授的報(bào)道也支持了這一觀點(diǎn)[9]，相比對照組（87例），PTOBPCA治療組（68例）在PEA后RPE發(fā)生率降低并且癥狀減輕，ICU時(shí)間減少，機(jī)械通氣時(shí)間減少，ECMO的使用率降低，術(shù)后早期血流動(dòng)力學(xué)改善更明顯。

5.3 麻醉管理盡量消除患者因低氧、高碳酸血癥、酸中毒、緊張及疼痛等增加肺血管阻力的因素。選用對心臟及血流動(dòng)力學(xué)影響小的麻醉劑，如依托咪酯。而丙泊酚等因具有心肌抑制作用，選用時(shí)要格外慎重[8]。另外，鎮(zhèn)靜劑過量會(huì)導(dǎo)致低氧、高碳酸血癥，也能增加肺血管阻力。

圍術(shù)期加強(qiáng)利尿以降低右心容量負(fù)荷，并且避免心輸出量增加，以減少肺毛細(xì)血管向肺實(shí)質(zhì)滲出，從而減輕再灌注肺損傷。避免嘗試使用硝酸甘油、硝普鈉等降低肺血管阻力，因?yàn)樗鼈冊谥委烠TEPH上作用有限，而且會(huì)影響右冠狀動(dòng)脈的灌注壓，反而快速導(dǎo)致低血壓及心力衰竭[8]。

5.4 外科醫(yī)生手術(shù)原則UCSD不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，針對手術(shù)過程總結(jié)了以下四條基本原則：①正中開胸，必須雙側(cè)剝脫；②為了術(shù)野的清晰，應(yīng)用間斷停循環(huán)技術(shù)，并降溫至20℃左右，每次停循環(huán)不超過20 min；③識別正確的剝離層面；④必須充分剝脫內(nèi)膜。

5.5 體外循環(huán)管理成熟的體外循環(huán)管理過程是PEA后患者順利恢復(fù)必不可少的一部分。一項(xiàng)針對國際多中心（15個(gè)）PEA中體外循環(huán)管理的調(diào)查報(bào)告[16]，從材料的選擇，預(yù)充液的配比，抗凝管理，降復(fù)溫管理，腦灌注選擇，內(nèi)環(huán)境管理等很多方面描述了當(dāng)前體外循環(huán)管理技術(shù)的現(xiàn)狀及趨勢變化。從此調(diào)查報(bào)告可見，目前PEA體外循環(huán)的管理重心是深低溫停循環(huán)技術(shù)中的腦保護(hù)，并未提到專門針對圍術(shù)期RPE的預(yù)防措施。本中心的PEA體外循環(huán)管理經(jīng)驗(yàn)是，在預(yù)充液中加入20 g白蛋白，提高轉(zhuǎn)流過程中膠滲壓至15 mmHg，在復(fù)溫過程中，再加入10～20 g白蛋白，并給予甘露醇脫水，超濾濾除體內(nèi)多余水分進(jìn)一步提高膠滲壓至18 mmHg，既避免因預(yù)充液中膠體滲透壓較低導(dǎo)致肺水腫，也避免了低流量或停循環(huán)期間膠滲壓過高對腎功能的損傷。

5.6 術(shù)后監(jiān)護(hù)管理

5.6.1 及早發(fā)現(xiàn)RPEICU醫(yī)生提早發(fā)現(xiàn)潛在RPE的患者并做出治療，將肺損傷降至最低。法國醫(yī)學(xué)中心最近報(bào)道[15]，經(jīng)患者股動(dòng)脈植入脈沖式心排儀（PiCCO）跨肺壓熱稀釋法導(dǎo)管，術(shù)后2 d內(nèi)測量血管外肺水量（EVLW）。通過EVLW評估RPE的發(fā)生，能早于胸片發(fā)現(xiàn)亞臨床RPE。當(dāng)EVLW測算結(jié)果大于8 ml/kg時(shí)將發(fā)生RPE，其敏感性為84.6%，特異性為80.0%。測量EVLW指標(biāo)，及早發(fā)現(xiàn)亞臨床RPE并提前干預(yù)，可能避免再灌注肺損傷加重。

5.6.2 關(guān)于激素的應(yīng)用圍術(shù)期甲基強(qiáng)的松龍的應(yīng)用并不會(huì)降低PEA后RPE的發(fā)生率。甲基強(qiáng)的松龍抑制了促炎因子IL-6和IL-8的增加，并且促進(jìn)抗炎因子IL-10的增加。但是，甲基強(qiáng)的松龍并沒有降低術(shù)后再灌注肺損傷的的程度，因?yàn)閷C(jī)械通氣時(shí)間，ICU時(shí)間及住院時(shí)間并無改善[14]。

5.6.3 機(jī)械輔助通氣手術(shù)當(dāng)晚應(yīng)該充分鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，延長機(jī)械通氣時(shí)間，以防遲發(fā)性RPE[8]。呼吸機(jī)設(shè)置為壓力控制模式，呼氣末正壓通氣（PEEP），反比例通氣，以促進(jìn)通氣/灌注匹配并將肺損傷降至最低。這些措施有利于術(shù)后肺泡復(fù)張及血?dú)獬浞纸粨Q，同時(shí)在肺實(shí)質(zhì)形成正壓，可減少肺血滲出。壓力控制模式通氣可增加肺泡氣體交換效率，減少呼吸肌做功，且在一定程度上減少回心血量，起到減輕心臟前負(fù)荷的作用[7,8]。Peter等提出應(yīng)用非侵略性機(jī)械通氣模式（小于8 ml/kg的低潮氣量，吸呼比為3:1，吸氣末峰壓小于18 cm H2O），可降低PEA后RPE發(fā)生率及死亡率[17]。但是，后來UCSD醫(yī)學(xué)中心通過隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)低潮氣量通氣并不能降低圍術(shù)期RPE的發(fā)生率，也不能改善臨床預(yù)后[18]。

6 RPE的治療

圍術(shù)期出現(xiàn)RPE后的常規(guī)治療包括，嚴(yán)格限制液體入量，加強(qiáng)利尿以減輕肺水腫；避免高心輸出量；最大程度降低耗氧量，以利于肺功能的恢復(fù)。當(dāng)情況嚴(yán)重時(shí)，還包括以下治療方法：

6.1 治療殘余肺動(dòng)脈高壓由于圍術(shù)期RPE和殘余肺高壓常同時(shí)存在，因此治療上也應(yīng)同時(shí)處理。針對手術(shù)無法處理的周圍血管病變，當(dāng)術(shù)后存在殘余肺動(dòng)脈高壓，可以使用肺血管擴(kuò)張劑，如米力農(nóng)、吸入性前列環(huán)素、一氧化氮（NO）[8]。還有，當(dāng)前唯一通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的肺血管靶向藥物—利奧西呱，可用于治療不能手術(shù)的CTEPH患者或PEA后殘余肺動(dòng)脈高壓患者。

6.2 機(jī)械輔助通氣當(dāng)常規(guī)給氧無法滿足機(jī)體需求時(shí)，需應(yīng)用機(jī)械輔助通氣，呼吸機(jī)壓力控制模式，呼氣末正壓通氣，反比例通氣，以促進(jìn)通氣/灌注匹配并將肺損傷降至最低[8]。俯臥位機(jī)械通氣方式[20]，也可能有助于氧合的增加。

6.3 ECMO的應(yīng)用當(dāng)嚴(yán)重RPE經(jīng)傳統(tǒng)治療無效，且引起危及生命的呼吸衰竭時(shí)，需要應(yīng)用ECMO過渡到康復(fù)或肺移植。目前，共有4篇非個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道過，應(yīng)用ECMO治療重癥PEA圍術(shù)期并發(fā)癥的結(jié)果和短期死亡的影響因素[10-13]。

6.3.1 ECMO的應(yīng)用情況及結(jié)果（表2）

6.3.2 ECMO的模式選擇針對不同病情選用不同的ECMO輔助模式。V-V ECMO適用于治療再灌注肺損傷而右心功能正?；颊撸绕涫荘EA術(shù)后回到ICU的患者。通過提供充足的氣體交換，并避免正壓通氣加重肺損傷，挽救患者生命。V-A ECMO更適用于術(shù)后即刻殘存肺動(dòng)脈高壓且右心功能逐漸下降的患者，通過降低右心容量，利于心室功能恢復(fù)，還通過提高心輸出量和氧氣含量以最優(yōu)化氧氣運(yùn)輸[10-13]。

7 總結(jié)

RPE作為PEA圍術(shù)期最常見的并發(fā)癥之一，是增加圍術(shù)期死亡率的重要因素。隨著內(nèi)科、外科、麻醉、體外循環(huán)、重癥監(jiān)護(hù)等團(tuán)隊(duì)技術(shù)的提升，其發(fā)生率已有所下降。但是，經(jīng)驗(yàn)豐富的中心也未能避免RPE的發(fā)生。RPE的機(jī)制還不明確，在防治圍術(shù)期RPE方面，國內(nèi)外做了很多研究。但是目前，在PEA術(shù)前還沒有關(guān)于RPE的預(yù)測指標(biāo)，術(shù)中及術(shù)后還是以傳統(tǒng)的支持治療為主。盡管ECMO輔助挽救了部分重癥RPE患者的生命，但成功率還是不高；因經(jīng)濟(jì)、技術(shù)等方面的限制，也未能普遍推廣應(yīng)用。選擇合理時(shí)機(jī)應(yīng)用ECMO，熟悉不同應(yīng)用模式及適應(yīng)證，并減少副損傷。對于PEA圍術(shù)期RPE，盡管我們面臨的挑戰(zhàn)很多，但相信隨著研究的深入，團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)的增加，必定能夠攻克RPE，使得CTEPH患者在PEA后順利恢復(fù)。

表2 國際報(bào)道ECMO在PEA術(shù)后的應(yīng)用情況及結(jié)果