慢性腎臟病患者降脂藥物的臨床應用

陳祖姣,柒春芳，王文健

王文健，醫(yī)學博士，美國貝勒醫(yī)學院博士后。廣東省人民醫(yī)院腎內科主任醫(yī)師，博士生導師，黨支部書記。兼廣東省內科學會副主委、廣東省腎臟病學會青委會副主委、廣東歐美同學會常務理事、亞太醫(yī)學生物免疫學會腎臟病學分會副主委、ASN、ISN會員?！吨腥A腎臟病雜志》和《中國實用內科雜志》編委；Kidney Int.等種英文雜志審稿人。國家自然科學基金評審專家、國家科技專家?guī)鞂＜摇Ｖ袊t(yī)師協(xié)會首屆 “全國百名住院醫(yī)師心中的好老師”，“嶺南名醫(yī)”。

主持國家自然科學基金面上項目等6項。在Cell Metabolism、Kidney Int.等發(fā)表論文80篇，其中SCI收錄30篇，累計IF 135，他引1 500余次；出版《IgA腎病》、《高級腎臟病學》等專著5部。獲廣東省科技進步獎3項、國家發(fā)明專利3項 。

研究方向：糖尿病腎病、脂質腎臟損傷、漿細胞病(AL、LCDD、HCDD、MGUS、MM) 腎損傷的規(guī)范化診斷與精準治療。

2012年的流行病學統(tǒng)計表明，我國慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的患病率為10.8%，患者人數(shù)約為1.2億，其中1%發(fā)展為尿毒癥，需維持性透析治療，CKD的防治已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1-2]。心腦血管疾病(Cardio-cerebrovascular disease，CCD)是尿毒癥患者死亡的首要原因，約占60%～70%[2]，因此,積極規(guī)范地防治CKD患者的心腦血管并發(fā)癥是臨床需要重視的問題。

CKD患者的心腦血管危險因素極為復雜，包括高血壓、鈣磷代謝紊亂、貧血、營養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、血脂紊亂等[3-4]，而血脂異常在其中的作用特殊且經常被忽視。本文旨在呼吁臨床醫(yī)生重視CKD患者的血脂管理，正確規(guī)范地使用降脂藥物，預防心腦血管疾病的發(fā)生，將重點闡述降脂藥物的使用指針和注意事項。

1 CKD及其主要死亡原因

CKD指腎臟結構和功能的異常，持續(xù)時間超過3個月，并對健康造成影響[5]。CCD為CKD患者的重要并發(fā)癥和首要死亡原因，其中心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)約占總死亡率的44%～51%[6]。同時,CKD患者腎小球濾過率水平與CVD風險呈負相關，3期和4期CKD患者的CVD死亡率分別為腎功能正?；颊叩?倍和3倍[7]。2014年，美國脂質協(xié)會建議將CKD 3B/4期患者納入ASCVD(Arteriosclerotic cardiovascular disease，動脈粥樣硬化性心血管疾病)高風險人群[8]。2016年，ESC/EAS血脂異常管理指南也將CKD患者列為心血管高危(3期CKD)或極高危(4～5期CKD或正在透析治療中)患者[7]。而且CKD與CVD相互影響，互相促進。

2 CKD患者血脂異常特點及其危害

CKD患者血脂異常有其獨特特點，不同階段的血脂譜不盡相同。由于CKD患者普遍存在蛋白尿，肝臟脂質合成顯著增加。在CKD早期，由于VLDL和CM的水解作用介導的脂蛋白脂肪酶活性受抑制所致TG升高顯著。進展期HDL-C明顯降低，且卵磷脂膽固醇酶轉運蛋白減少，導致HDL成熟障礙，前β-HDL和富含TG的HDL增多而抗氧化活性降低。CKD患者腎臟清除率降低也導致血漿Lp(a)升高，且升高水平與腎小球濾過率呈反比[9]。CKD晚期，LDL的分解代謝受損和Apo-B修飾程度加深，TC、LDL-C水平升高，其亞類也轉向小而致密的LDL顆粒[7,9]。

2.1 直接腎臟損傷 血脂異?？杉铀倌I臟損傷的進程，在慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中均起重要作用。由于慢性炎癥和氧化應激狀態(tài)的存在，CKD患者血脂的毒性作用更為顯著。

腎臟病理活檢顯示，腎小球疾病患者腎小球、系膜細胞及基質均可見脂蛋白沉積，且氧化脂類常見[10]。腎小球局部脂質積聚可以直接視為局灶節(jié)段性腎小球硬化的證據。在動物實驗中，高脂飲食下的小鼠較正常飲食小鼠體重增加，血肌酐、尿白蛋白排泄增多，腎小球脂質積聚加重，系膜基質增生，足突廣泛融合及基底膜增厚[11]。脂質腎臟損傷與脂質堆積誘導的溶酶體功能障礙、自噬受損、炎性和氧化應激反應有關[12]。

2.2 心血管危害 常見的心血管危險因素有血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、年老等。也包括一些非傳統(tǒng)的危險因素，如高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥，甲狀旁腺功能亢進、酸中毒和透析治療本身，而這些因素也與CKD早期患者的血管損傷有關[13]。以上所有因素共同造成CKD患者的內皮功能紊亂、炎癥反應、動脈粥樣硬化及礦物質骨病等，從而導致心血管疾病的發(fā)生[14]。而CKD患者由于慢性炎癥和氧化應激狀態(tài)的存在，脂質對血管的毒性作用更早、更嚴重，也容易被其他因素如水、電解質代謝失衡和異常嚴重的鈣鹽異位鈣化所掩蓋。

3 CKD患者使用降脂藥物指針

2016年DYSIS(Dyslipidaemia international study)報告收集了全球多個國家共57 885例患者他汀治療的達標情況，中國患者達標率僅31.4%[15]。已有的多個指南明確提出了CKD患者使用降脂藥物的指針。

3.1 CKD血脂管理指南[5](2013年KDIGO) 指南建議：① CKD 1～5期所有患者，只要年齡超過50歲，強烈建議使用降脂治療。②對于年齡小于50歲的患者，只要合并糖尿病、未來10年心血管疾病的危險大于10%，和已知患有CVD的患者，建議使用降脂治療。③所有腎移植患者，不論年齡、性別均建議使用降脂治療。④對于已經透析的患者，根據患者的實際情況酌情使用：如一直在用的，繼續(xù)使用；合并高脂血癥的可以使用。

指南強調初測血脂譜是為了確診高脂血癥，并排除一些可治療的繼發(fā)性原因，如腎病綜合征、糖尿病、肝病、利尿劑及雄激素等藥物的使用。同時指出他汀治療的臨床獲益與心血管風險下降程度(而不是LDL-C水平)呈正比，建議臨床醫(yī)生選擇測量更能反映心血管風險的指標，如HDL-C、Apo-B、非HDL-C；并且從以下三方面決定是否采用藥物治療：心血管風險、心肌梗死后病死率和有證據證明藥物治療是有效的。

3.2 血脂異常管理和心血管疾病預防指南[16](2017年AACE/ACE) 指南推薦將LDL-C、HDL-C、非HDL-C、載脂蛋白、超敏C反應蛋白、脂蛋白相關磷脂酶A2、冠狀動脈鈣化測量、頸動脈內膜中層厚度等作為篩選實驗來評估心血管風險。且不同危險分層的人群使用降脂藥物的治療目標值不同，見表1。

在EDA課堂教學中，筆者采用BOPPPS教學模式，設計了一套完整的課程實踐內容。從教師的角度來看，BOPPPS教學模式與教育基本規(guī)律是相契合的。導入和學習目標將激發(fā)學生的學習興趣；先測可以幫助教師掌握學習情況；參與式學習可以真正關注學生；后測幫助教師在課后指導和安排復習內容；總結幫助學生明確并掌握重要而困難的內容。課堂評價結果表明，BOPPPS在EDA的應用，能促進教與學的雙向互動，學生的主動性有了很大提高。BOPPPS教學模式為中心的教學策略，可以提高學生的自我效能感，更系統(tǒng)地掌握知識，提高學生對EDA的興趣。

表1 ASCVD危險分層及治療目標值(mg/dl)

注：DM：糖尿病，ACS：急性冠脈綜合征，HeFH：雜合子型家族性高膽固醇血癥。危險因素包括：高 LDL-C、多囊卵巢綜合征、吸煙、高血壓(血壓≥140/90 mmHg或正在藥物治療)，低HDL-C (<40 mg/dl)，冠狀動脈疾病家族史(一級親屬發(fā)病年齡：男性<55歲，女性<65歲)、CKD3/4期、冠狀動脈鈣化的證據及年齡(男性≥45歲，女性≥55歲)。若有高HDL-C，則減去1個危險因素。

3.3 中國成人血脂異常防治指南修訂版[17](2016年) 對不同危險分層的人群使用降脂藥物的治療目標值大致相同，但指出如果患者LDL-C基線值較高，藥物標準治療3個月后仍未達到目標值，可考慮將LDL-C至少降低50%作為替代目標；部分極高?；颊週DL-C已在目標值以內，可從基線值降低30%左右。

3.4 血脂異常管理指南[7](2016年ESC/EAS) 采用系統(tǒng)性冠狀動脈風險評估模型(Systemic coronary risk estimation，SCORE)評估總體心血管風險，強調基于總體心血管風險和LDL-C水平決定干預策略：生活方式干預和/或藥物干預，見表2。并將LDL-C用作一級脂質分析指標，視情況選擇TC、HDL-C、非HDL-C、Apo-B、TG等指標；推薦LDL-C為預防心血管病的一級治療靶點，非HDL-C、Apo-B為二級靶點。

以上指南的治療靶目標、適應證及推薦使用藥物見表3，但值得注意的是，2013KDIGO指出，在成人CKD患者合并高三酰甘油血癥的情況下，使用貝特類并不能預防胰腺炎的發(fā)生或降低心血管風險。同時，鑒于煙酸類面色潮紅、高血糖等毒性及在晚期CKD患者的使用尚未得到很好的研究，不推薦用于治療高三酰甘油血癥[5]。

4 CKD患者降脂治療方案

4.1 非藥物治療 血脂異常與生活方式密切相關，無論是否選擇藥物降脂治療，都應堅持改善生活方式。常見生活方式改變包括飲食調整、增加運動量、減重、限制飲酒、戒煙、控制高血糖等[5,17]。建議限制膽固醇、飽和脂肪酸和反式脂肪的攝入，膽固醇攝入<300 mg/d，ASCVD等高?；颊邤z入脂肪不超過總能量的20%～30%，且優(yōu)先選擇富含n-3多不飽和脂肪酸的食物(如深海魚、魚油、植物油)[5,17]。建議使用富含膳食纖維和低生糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸，每日全部碳水化合物攝入占總能量的50%～60%，以薯類和全谷物為主[17]。可適度使用富含植物甾醇、紅曲米(其生物活性成分為莫納可林，可抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性)的膳食補充劑和功能食品[7]。建議保持每周5～7 d、每次30 min中等強度身體運動，每天至少消耗200 kCal，可選擇快步走、騎固定自行車、水中有氧運動、修剪草坪、體育運動等方式[16-17]。 維持體重在正常水平(BMI 20.0～23.9 kg/m2)[17]。在保證TG水平不升高的前提下，可適度飲酒(男性：20 g/d，女性：10 g/d)。戒煙對降低總體心血管風險，尤其對HDL-C有明確益處，值得重視[7]。雖然以上措施對降低血清TG影響甚微，但其不會造成身體損害，而可能改善整體健康狀態(tài)[5]。

表2 基于總體心血管風險和LDL-C水平的干預策略

注：*生活方式干預，如不能控制，考慮藥物干預；#類別/水平

表3 指南治療靶目標及適應證、推薦使用藥物

4.2 藥物治療

4.2.1 藥物治療 以起始中等強度他汀類為基石，可以獲得最大程度的獲益-風險比，再根據療效和耐受情況調整劑量，不達標可聯(lián)合用藥[17]。如果患者處于高危或極高危水平，也可降至治療目標值以下[16]。無論單用還是與其他調脂藥合用，均可改善心血管預后[17]。

4.2.2 貝特類 適用于嚴重的高三酰甘油血癥(TG>500 mg/dl)，當TG≥200 mg/dl且HDL-C<40 mg/dl時，也可改善心血管疾病的結局。

4.2.3 PCSK9抑制劑 PCSK 9抑制劑用于他汀治療達最大耐受劑量后仍不能達標時，一般不單藥治療[16]。2017年美國脂質協(xié)會專家小組也指出，PCSK9抑制劑單克隆抗體可減小動脈瘤體積、誘導動脈瘤退化，在他汀治療達到最大耐受劑量基礎上合用，可最大程度地改善動脈粥樣硬化性心臟病的結局。尤其適用于具有額外的ASCVD危險因素、在他汀治療達到最大耐受劑量后合用或不合用依折麥布的基礎上仍不達標的穩(wěn)定期ASCVD患者[18]。

4.2.4 普羅布考 具有強大的抗氧化作用，可抑制LDL的氧化并能減少黃色瘤，未來可能是他汀或其他降脂藥物預防冠心病患者動脈粥樣硬化性事件的有效補充[19]。一般用于高膽固醇血癥，特別是純合子型家族性高膽固醇血癥和黃色瘤患者[17]。

4.2.5 其他常用藥物 膽酸螯合劑如考來烯胺、考來替泊等主要降低膽固醇，與他汀聯(lián)合使用可明顯提高療效；煙酸，即維生素B3，屬人體必需維生素，主要降低TG，大劑量時，也可降低TC、LDL-C和升高HDL-C。

4.2.6 聯(lián)合用藥 他汀與貝特聯(lián)合應用時，能更有效地降低LDL-C、TG水平和升高HDL-C水平，但由于代謝途徑相似，均有潛在損傷肝功能和發(fā)生肌病的可能，安全性問題值得重視。他汀與依折麥布聯(lián)合應用時作用機制不同，分別影響膽固醇的合成和吸收，使LDL-C在他汀治療的基礎上再下降18%，同時不增加他汀不良反應。他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應用時，由于作用機制不同，較任何單一藥物治療能更大程度地降低LDL-C水平，已成為歐美國家治療嚴重血脂異常尤其是家族性高膽固醇血癥的常用聯(lián)合方式[17]。他汀與膽酸螯合劑合用可能有助于LDL-C達標，一種他汀加膽酸螯合劑可使LDL-C降低10%～20%。家族性高膽固醇血癥或對他汀不耐受的高風險患者可以考慮其他藥物的聯(lián)合應用，如依折麥布與膽酸螯合劑同時使用可進一步降低LDL-C水平[7]。

5 常用降脂藥物種類及其不良反應

5.1 他汀類藥物 他汀類藥物競爭性抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性，減少肝內膽固醇的合成，主要是降低LDL-C[7]。最常見的不良反應發(fā)生在肌肉骨骼系統(tǒng)，除常見的肌痛外，嚴重的肌病或橫紋肌溶解癥少見。除此之外，還有胃腸道系統(tǒng)：腹脹、上腹痛、胃炎、腹瀉、便秘、惡心嘔吐、吞咽困難等；中樞神經系統(tǒng)：頭疼、頭暈、眼花、周圍神經病、睡眠障礙、口齒不清、記憶缺陷等；營養(yǎng)與代謝系統(tǒng)：食欲增加、體重上升；其他，如咳嗽、皮膚瘙癢、肌酸激酶及肝酶升高、新發(fā)糖尿病等[7,20]。但他汀治療對心血管疾病的益處大于其使用風險，有他汀治療適應證的糖尿病高危人群仍需堅持治療[17]。此外，瑞舒伐他汀在亞洲人群中血藥濃度上升程度高于其他種族，需格外注意使用劑量[16]。同時，與他汀類藥物相關不良反應的發(fā)生風險可因下列因素而增大：年齡>80歲、女性、亞洲種族、低BMI、身體虛弱、肌痛/關節(jié)痛/肌腱痛發(fā)病史、肌酸激酶升高史、肌病家族史、神經肌肉病、嚴重腎病、急性或失代償性肝病、高血壓、糖尿病、基因多態(tài)性等內源性因素，大劑量他汀、酗酒、外科手術、超額運動量等外源性因素[21]。

5.2 貝特類 貝特類與過氧化物酶增殖體激活受體-a(PPAR-a)相互作用，調節(jié)基因表達，對降低TG及富含TG的脂蛋白殘粒有良好效果，耐受性良好，不良反應輕，常見肌病、肝酶增高和膽石病，胃腸道不適、皮疹少見[7]，可升高纖維蛋白原、同型半胱氨酸、血肌酐水平[16]。

5.3 依折麥布 依折麥布在腸道中通過抑制膽固醇吸收(通過與尼曼-匹克C1樣蛋白相互作用)，降低運送到肝臟的膽固醇數(shù)量。最常見的不良反應是肝酶中度升高和肌痛，罕見肌病或橫紋肌溶解癥[7,16]。

5.4 普羅布考 普羅布考通過摻入LDL顆粒核心，影響代謝，使其易通過非受體途徑清除，常見胃腸道反應、頭疼、頭暈、失眠、皮疹等不良反應，罕見QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者為禁忌證[17]。

5.5 PCSK9抑制劑 PCSK 9抑制制抑制PCSK9與LDLR結合，提高LDLR的表達，從而降低循環(huán)中LDL-C水平。經皮下注射給藥，不影響口服藥物的藥代動力學或藥效動力學，最常見注射部位的瘙癢和流感樣癥狀，有報道稱可影響神經識別功能，結果有待監(jiān)測[7]。其余不良反應有：Alirocumab可發(fā)生鼻咽炎、尿路感染、腹瀉、支氣管炎和肌痛[16]； Evolocumab可發(fā)生鼻咽炎、上呼吸道感染、頭疼、關節(jié)痛、肢體痛、疲勞[16,22]。常見的降脂藥物與不良反應總結見表4。

表4 常見降脂藥物及其不良反應

6 CKD患者他汀類降脂藥物產生不良反應的機制

6.1 他汀類藥物與蛋白尿 瑞舒伐他汀80 mg/d的劑量可造成12%的蛋白尿和偶爾的血尿，但10 mg/d的劑量治療12周對總尿蛋白、尿白蛋白及免疫球蛋白G的排泄無影響[23]。另一個對9項實驗、包含7 952例患者使用他汀后出現(xiàn)蛋白尿情況的Meta分析顯示，相較阿托伐他汀，瑞舒伐他汀發(fā)生新發(fā)蛋白尿的風險明顯升高(OR=0.656、95%CI：0.440～0.997)，但排除瑞舒伐他汀高劑量使用(40 mg/d)的情況后這種差異消除[24]?？梢娝≌T發(fā)蛋白尿的風險與他汀類型和劑量均相關。同時這類蛋白尿屬腎小管性，由腎小管重吸收減少所致，而不是腎小球功能障礙[7]。具體機制可能是他汀抑制人腎近端小管細胞由受體介導的胞吞作用[25]。而Sidaway等也證明這種抑制作用與異戊烯化減少，從而降低1個或多個GTP-結合蛋白的功能有關，而GTP-結合蛋白正是胞吞過程中所需要的[26]。

6.2 他汀類藥物與急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI) 2013年，美國一項納入超過6百萬人次的回顧性隊列研究中，發(fā)現(xiàn)使用他汀藥物的患者AKI的累積風險在商業(yè)保險和國家醫(yī)療保險中分別為0.5%、2.0%，在校正后的Cox比例風險模型中，高效他汀發(fā)生AKI的風險比低效他汀高(商業(yè)保險∶風險比=1.42，95%CI：1.28～1.58；國家醫(yī)療保險：風險比=1.24，95%CI：1.15～1.35)[27]。2014年，意大利一項基于人群的巢式病例對照研究納入了2007-2010年首次接受他汀治療的316 449例患者，共458例在治療6個月內發(fā)生AKI，且高效他汀治療相較低效他汀治療開始治療6個月后因AKI入院的風險增加(校正OR=1.54，95%CI：1.25～1.91)，可能原因有：①高效他汀治療發(fā)生橫紋肌溶解的風險也增高；②他汀誘導的輔酶Q10活性抑制，并阻礙輔酶Q10生成[28]。

6.3 他汀類藥物與新發(fā)糖尿病 2015年，Cederberg等在一項基于人群的METSIM(Metabolic syndrome in men)隊列研究中納入了8 749例無糖尿病的45～73歲男性患者，其中2 142例進行他汀治療，隨訪5.9年后，共625例被診斷為2型糖尿病。在調整年齡、BMI、腰圍、體力運動、吸煙、飲酒、糖尿病家族史及β受體阻滯劑和利尿劑使用等混雜因素后，服用他汀使糖尿病發(fā)生風險增加了46%，且呈劑量依賴性。同時，年齡大、肥胖、運動量少、低HDL-C及高水平的TG、FPG、2hPG和HbA1c更易發(fā)展為糖尿病，提示他汀誘發(fā)的糖尿病可能與胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗有關[29]。臨床應重點關注此類患者的他汀使用情況。2016年，一項納入了106 424例20～63歲無糖尿病病史患者的回顧性隊列研究中，也發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物的患者發(fā)生糖尿病的風險大于未服用他汀的患者，且在不同他汀藥物類型中存在差異：洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀發(fā)生糖尿病的風險較高，普伐他汀和瑞舒伐他汀的風險最低。具體機制尚不明確，目前認為，他汀通過影響血糖控制、升高空腹血糖水平和胰島素抵抗導致糖尿病發(fā)生，且不同類型和劑量的他汀致糖尿病傾向程度不同[30]。建議臨床醫(yī)生實行他汀個體化治療。

6.4 他汀類藥物與腫瘤 一直以來，關于他汀類藥物是否增加新發(fā)腫瘤的發(fā)生率存在爭議，但近年來，他汀被證實可以改善癌癥相關的死亡結局或預后。在一項研究結直腸癌患者用藥情況的調查中，發(fā)現(xiàn)他汀治療與全因死亡率或癌癥死亡率降低密切相關[31]。Fujiwara等[32]報道，他汀通過抑制Ras異戊烯化和提高Bim、p27表達來誘導人造血腫瘤細胞凋亡。Yang等[33]發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀通過提高p53表達誘導自噬，從而達到預防肺腺癌骨轉移的目的。目前，他汀與新發(fā)腫瘤的關系尚不明確，需要進行更多的臨床研究和長時間的觀察來進一步證實。

7 CKD患者使用降脂藥物的注意事項

7.1 CKD患者降脂藥物的服藥時間 他汀可在任何時間段每天服用1次，晚上服用LDL-C降低幅度稍有增多，發(fā)生不良反應時，可采用隔日服用、減少劑量或換用另一種他汀等方法。常用的貝特類藥物有：非諾貝特片0.1 g/次，3次/d；微?；侵Z貝特0.2 g/次，1次/d；吉非貝特0.6 g/次，2次/d；苯扎貝特0.2 g/次，3次/d[17]。依折麥布的推薦劑量為10 mg/d，在早晨或傍晚，空腹或餐后服用均可[7]。PCSK9抑制劑單克隆抗體經皮下注射給藥，通常隔1周注射1次，劑量達到150 mg[7]。普羅布考常用劑量為0.5 g/次，2次/d。煙酸有普通和緩釋2種劑型，以緩釋劑型更常用。常用劑量為1～2 g/次，1次/d，建議從小劑量開始，睡前服用，4周后逐漸增加到最大常用劑量[17]。

7.2 CKD患者降脂藥物的劑量調整 在CKD人群中，高劑量他汀的確能更好地發(fā)揮降脂功效，但是與藥物相關的不良事件發(fā)生率也大大升高。這可能與CKD患者腎臟排泄功能下降、聯(lián)合用藥及伴隨疾病高發(fā)有關[5]。部分常見降脂藥物的劑量調整[34]見表5。

表5 CKD患者降脂藥物的劑量調整(mg/d)

7.3 降脂藥物與其他用藥間的相互作用 除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，大部分他汀類藥物主要通過細胞色素P450酶系(CYPs)經肝臟代謝，通過相同酶系統(tǒng)代謝的其他藥物可與他汀類發(fā)生藥物相互作用[7]。通過CYP3A4代謝可能與他汀類藥物相互作用導致肌病和橫紋肌溶解風險增高的常見藥物見表6。例如，聯(lián)合應用氨氯地平和他汀在同時患高血壓和高血脂患者中十分常見。FDA規(guī)定，為降低發(fā)生肌病的風險，聯(lián)用氨氯地平時，辛伐他汀的最大劑量不超過20 mg，但阿托伐他汀并無此規(guī)定。Khan等[35]報道，1例老年患者聯(lián)合應用阿托伐他汀和氨氯地平后，肌酸激酶顯著增高，有發(fā)生橫紋肌溶解的風險。這與阿托伐他汀與氨氯地平聯(lián)用時競爭結合CYP3A4，互相抑制在肝臟的代謝，造成藥物累積、血藥濃度上升、產生肌毒性有關。提示臨床在聯(lián)合用藥時，應嚴密監(jiān)測、調整劑量。

表6 通過CYP3A4代謝與他汀類相互作用的藥物

貝特類藥物和他汀類聯(lián)合應用時，發(fā)生藥物相互作用的風險因類型而異，吉非羅齊通過葡萄糖醛酸化通路抑制他汀類藥物的代謝，導致其血漿濃度顯著升高，發(fā)生肌病的風險升高，而其他貝特類藥物如非諾貝特、苯扎貝特聯(lián)用時，風險大幅下降[7]；與口服抗凝藥聯(lián)合應用時應加強其抗凝效果，注意調整劑量[16]。