心肌無復流防治的最新研究進展

高杰 張傳煥

【摘 要】心肌無復流指閉塞的冠脈成功再通后，由于心肌微循環(huán)功能障礙，導致缺血心肌不能得到有效灌注的現(xiàn)象。心肌無復流現(xiàn)象對患者的臨床預后有重要影響，積極尋找防治心肌無復流的方法對于改善患者的預后具有重要意義。目前針對無復流的防治，臨床上主要有器械治療和藥物治療。本文對無復流最新防治措施做一綜述。

【關鍵詞】心肌梗死；心肌無復流；機制；防治措施

【中圖分類號】R542.2+1

【文獻標志碼】

B 【文章編號】1005-0019（2018）12-290-01

急性心肌梗死（AMI）是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，由于某些機械原因（如高血壓或冠脈痙攣等）誘發(fā)了易損性斑塊破裂和血栓形成，導致急性冠脈嚴重狹窄或完全閉塞，供血持續(xù)減少或終止，所產(chǎn)生的心肌嚴重缺血和壞死的現(xiàn)象。結合冠脈病理生理改變可分為ST上抬型心肌梗死（STEMI）和非ST上抬型心肌梗死（NSTEMI）。STEMI是心血管疾病患者的主要死亡原因之一。2014年歐洲心臟病學會最新指南[1]將經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）推薦為STEMI患者再灌注治療的首選治療措施（Ia）。在臨床中，大部分STEMI患者PCI術后閉塞的冠狀動脈被重新開通，但有部分患者表現(xiàn)為心肌再灌注障礙，臨床上表現(xiàn)為心肌無復流現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死行PCI術后發(fā)生心肌無復流的患者梗死并發(fā)癥、不良心室重構、再住院率及死亡率均較高[2]。因此，心肌無復流現(xiàn)象對STEMI患者的臨床預后有重要影響，積極尋找防治心肌無復流的方法對于改善STEMI患者的預后具有重要意義。本文就近年來心肌無復流的最新防治研究進展進行綜述。

1 心肌無復流的定義及機制

1.1 無復流的定義 心肌無復流指閉塞的冠狀動脈血管經(jīng)PCI成功再通后，由于心肌微循環(huán)功能障礙，導致缺血心肌不能得到有效灌注的現(xiàn)象[3]。通常認為TIMI血流≤2級且校正的TIMI血流幀數(shù)<40或TIMI3級血流且心肌呈色分級（MBG）<2級為無復流現(xiàn)象。

1.2 無復流的發(fā)病機制 無復流現(xiàn)象是多種病理生理機制相互作用的動態(tài)演變過程，目前認為主要機制包括心肌缺血損傷、心肌再灌注損傷、冠狀動脈遠端栓塞和微循環(huán)損傷等[4]。

1.2.1 心肌缺血損傷 心肌缺血可引起血管內(nèi)皮細胞損傷，并觸發(fā)一系列細胞因子的級聯(lián)反應。缺血導致血管內(nèi)皮損傷、中性粒細胞和血小板等粘附，引起管腔狹窄或閉塞，進一步加重微循環(huán)障礙。

1.2.2 心肌再灌注損傷 再灌注損傷是無復流發(fā)生的一個重要機制。心肌再灌注時引起鈣超載、氧自由基生成增多、炎癥細胞浸潤、細胞凋亡信號通路激活等改變，進一步加重缺血，形成惡性循環(huán)。

1.2.3 冠狀動脈遠端栓塞 對STEMI患者行PCI時，由于球囊預擴張或支架植入，致使冠脈中不穩(wěn)定斑塊的自身破裂或血小板微血栓脫落，導致遠端血管阻塞。由于血栓素或斑塊物質(zhì)釋放強有力的血管收縮素進一步導致微循環(huán)障礙。

1.2.4 微循環(huán)損傷的個體易感性 （1）遺傳易感性：針對于不同的患者，行急診PCI發(fā)生心肌無復流具有個體差異性，從而提出可能與遺傳易感性有關。（2）獲得易感性：吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病等也是無復流現(xiàn)象發(fā)生的不利因素[5]。

2 心肌無復流的防治進展

2.1 器械治療

2.1.1 血栓抽吸術 冠狀動脈遠端血栓栓塞被認為是心肌無復流的主要機制，STEMI患者通常在閉塞的冠脈存在血栓形成，而用球囊預擴張和支架植入可能導致冠脈遠端栓塞，從而導致心肌無復流的發(fā)生。積極預防遠端栓塞有助于降低心肌無復流的發(fā)生。目前血栓抽吸術已經(jīng)成為STEMI患者治療的一個重要組成部分。然而TOTAL研究[6]指出，與單純PCI相比，PCI術中聯(lián)合血栓抽吸并沒有顯示出改善血流TIMI分級及提高心肌呈色分級的作用，也沒有顯示出血栓抽吸在減少無復流風險方面獲益。2014年ESC發(fā)表的心肌血運重建指南中，ST段抬高型心肌梗死直接PCI術中常規(guī)血栓抽吸的推薦級別降低為Ⅱb（證據(jù)水平為A級），指南建議應對患者進行選擇性血栓抽吸治療，不再推薦常規(guī)進行血栓抽吸[7]。因此，關于血栓抽吸在急性心肌梗死急診介入治療中的應用價值仍需要繼續(xù)研究。

2.1.2 直接支架植入 支架植入前的球囊預擴張會導致動脈粥樣硬化碎片的脫落，形成遠端栓塞，從而引發(fā)心肌無復流現(xiàn)象。因此，建議在沒有球囊預擴張情況下直接進行支架植入術，從而減少心肌無復流的發(fā)生。然而，在沒有球囊預擴張的情況下直接進行支架植入往往很困難。關于直接支架植入的結果是有很大爭議的。沈衛(wèi)峰等[8]報道，對于STEMI患者采用直接支架植入治療效果理想，能提高1個月及1年生存率。

2.1.3 延遲支架植入 在特定的STEMI高?；颊咧?，延遲支架植入可降低心肌無復流的發(fā)生率。最近一項納入411名患者的隨機對照臨床研究[9]對延遲支架植入和直接支架植入的臨床結果進行比較發(fā)現(xiàn)，對于高危的STEMI患者，延遲支架植入可以減少心肌無復流的發(fā)生。

2.1.4 M-guard支架 M-guard支架是一種新型的網(wǎng)絡覆蓋支架，它設計是為了防止PCI后遠端栓塞和心肌無復流的發(fā)生。它由一個裸金屬支架和鈷鉻支架組成，采用聚乙烯治療網(wǎng)（微孔）覆蓋在支柱的外部表面。目前，M-guard支架已經(jīng)進行3次非隨機和[10-12]2次隨機臨床試驗[13-14]，研究結果初步證實M-guard支架對于高血栓負荷的患者尤其有益，能夠提高心肌有效灌注，減少心肌無復流發(fā)生。

2.2 藥物治療 當PCI術中發(fā)生心肌無復流時，首要的任務是確保心外動脈得到最佳灌注。此時應及早在冠脈內(nèi)注射各種血管擴張藥物。通過導管注射會有顯著的系統(tǒng)性效果，

2.2.1 腺苷 腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，它與腺苷受體結合并對心肌細胞和血管產(chǎn)生影響。它的主要作用機制為使冠狀動脈循環(huán)中平滑肌放松，降低小動脈阻力和激活心肌細胞內(nèi)保護信號通路。AMISTAD 和AMISTAD -II試驗顯示大劑量腺苷可降低顯著梗死面積（70mg/kg/min，注入3h）。AMISTAD -II試驗[15]表明在腺苷組，早期再灌注的患者有更好的臨床預后。目前，在PCI中腺苷并不是常規(guī)使用，但可用于治療心肌無復流。與對照組相比，靜脈注射腺苷能夠降低心肌無復流的發(fā)生，改善左心室功能。腺苷的局限性是它的半衰期很短，可能會導致房室傳導阻滯的發(fā)生。

2.2.2 鈣離子通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑（包括維拉帕米，地爾硫卓和尼卡地平）已經(jīng)在防治心肌無復流的研究得到證實。最近一項薈萃分析表明，單獨使用維拉帕米、地爾硫卓或尼卡地平，對防治心肌無復流療效顯著[16]。特別值得注意的是，在心臟搭橋術時發(fā)生的心肌無復流，尼卡地平是有效的，它對心肌組織的負性肌力作用最小。然而，目前臨床證據(jù)還不足對鈣通道阻滯劑防治心肌無復流的臨床療效做出明確結論，還需要進行大規(guī)模的隨機對照試驗進一步驗證。

2.2.3 硝普鈉 在血管平滑肌中，硝普鈉激活鳥苷酸活化酶，導致強烈的血管擴張。冠脈內(nèi)注射50-300mg硝普鈉對防治無復流的療效明確。Zhao[17]等研究硝普鈉對162名STEMI患者臨床預后的影響，結果表明硝普鈉組的臨床結局更好，可以有效的降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率和提高左心室射血分數(shù)。

雖然硝普鈉和尼卡地平都能夠改善冠脈血流，但前者在縮短無復流后的再灌注時間方面顯然更有優(yōu)勢。在治療心肌無復流的各種藥物中，硝普鈉有更持久的效果。2014年一項大型的隨機對照試驗明確指出[18]，在STEMI患者PCI術后心肌無復流的治療中，硝普鈉的作用越來越重要。

2.2.4 糖蛋白IIb/IIIa血小板受體拮抗劑 阿昔單抗和替羅非班（血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa受體拮抗劑）是一種有效的防治心肌無復流的輔助治療藥物。研究證實，對于STEMI行PCI術后發(fā)生心肌無復流的患者，聯(lián)合冠脈內(nèi)注入替羅非班，可明顯改善TIMI血流分級，降低住院期間的主要不良事件發(fā)生率[19]。

2.2.5 尼可地爾 尼可地爾是一種混合ATP依賴性K離子通道和類硝酸鹽作用的藥物。它主要在亞洲和歐洲國家使用。一項關于急性心肌梗死臨床研究指出，與對照組 。

2.2.6 環(huán)孢霉素a 環(huán)孢霉素a可以有效的阻止線粒體通透性轉換孔的釋放，減輕再灌注損傷，被證明對預防心肌無復流的發(fā)生具有益處。然而，在最近發(fā)表的一篇關于環(huán)孢霉素a治療急性心肌梗塞的臨床試驗發(fā)現(xiàn)[21]，與對照組相比，試驗組沒有明顯降低死亡率。今后還需要更多的隨機對照臨床試驗來進一步證實該結論。

2.2.7 正在研究的新藥和未來展望 目前正在研究的新藥包括：（抗免疫抑制藥物：環(huán)絲氨酸能夠抑制線粒體通透性，影響毛孔開放，提高左室射血分數(shù)，減少梗死面積[22]；（Bendavia：一種線粒體細胞旋轉肽，可能減少缺血再灌注損傷。EMBRACE STEMI[23]研究是一項2a期隨機雙盲安慰劑對照試驗，評估了接受標準治療的STEMI患者中，靜脈應用Bendavia的安全性、耐受性和療效。Bendavia通過改善線粒體功能障礙，從而減少再灌注損傷。但與對照組相比，它并不能減小前降支近-中段閉塞STEMI患者的梗死面積。（艾塞那肽：作為首個GLP-1受體激動劑，屬于新一類降糖藥物。行PCI術前15min或PCI術后6h給予艾塞那肽可改善病情[24]。目前在小鼠心梗模型中已證實，GLP-1受體激動劑可防止心梗小鼠心臟破裂，降低心臟破裂后死亡率，而且能夠縮小心梗后28天的梗死面積。④ FX06（FIRE STUDY）：來自于人類纖維蛋白的一種縮氨酸，盡管FX06減少了壞死的核心區(qū)，卻不能減少缺血再灌注損傷和微血管阻塞[25]；⑤依尼泊胺：是一種鈉氫通道抑制劑（NHEI），在ESCAMI[26]試驗中作為急性心肌梗塞早期再灌注治療的輔助手段。動物實驗證實在心肌缺血及再灌注前給予NHEI可以對缺血再灌注的心肌起到明顯的保護作用。然而，在臨床試驗和對一些缺血性心肌病的治療中，NHEI未能獲得與動物實驗相似的效果。⑥其他藥物；抗氧化劑、他汀類藥物、內(nèi)皮素受體抑制劑和凝血素受體抑制劑可能具有預防無復流現(xiàn)象發(fā)生的作用，目前正在研究當中。

3 展望

心肌無復流是STEMI 患者行PCI 術后常見的不良事件之一。心肌無復流往往是不可逆的，甚至是致命性的，很大程度上影響STEMI患者的臨床預后。目前關于心肌無復流現(xiàn)象形成機制的研究仍在進行，尚無針對無復流現(xiàn)象的特效治療。因此，心肌無復流重在預防，本文就近年來國內(nèi)外針對無復流現(xiàn)象的防治措施進行總結，旨在及早預防無復流的發(fā)生，從而提高STEMI患者PCI術的成功救治率。

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