腫瘤免疫治療明星藥──抗PD-1/PD-L1單克隆抗體

目前腫瘤治療藥物中最閃耀的明星無疑是免疫治療中的抗PD-1/PD-L1單抗。由于抗PD-1單抗Pembrolizumab成功地使美國前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移完全緩解，一時名聲大噪，被稱為“總統(tǒng)藥”?？筆D-1/PD-L1單抗還使部分無藥可救的晚期癌癥患者能獲得長達5年甚至10年以上的生存期，為患者的重生帶來了新的曙光，被坊間冠于“神藥”之稱。2013年《Science》將其評選為當(dāng)年全球十大科學(xué)研究突破之首[1]。PD-1/PD-L1單抗的發(fā)展可謂是突飛猛進、日新月異。2006年開始做第一項臨床研究，2014年7月正式獲批上市， 到目前為止，短短4年時間已經(jīng)有5個抗PD-1/PD-L1單抗、幾十個適應(yīng)證獲批，上百個抗PD-1/PD-L1單抗、上千項臨床研究在研。本文簡要介紹一下抗PD-1/PD-L1單抗作用機制、目前進展、不良反應(yīng)及應(yīng)對措施等。

1.什么是PD-1/PD-L1

PD-1 （programmed death protein 1），全稱為程序性死亡受體1，是一個非常重要的免疫檢查點（Immune checkpoint），屬于B7-CD28受體超家族成員。其最初是日本京都大學(xué)Tasuku Honjo教 授1992年 在The EMBO Journal發(fā)表的文章首次報道,認為激活PD-1可能會引起程序性死亡[2]。不過限于當(dāng)時的認知和細胞凋亡如火如荼開展的時代背景，PD-1的發(fā)現(xiàn)在很長一段時間內(nèi)并沒有得到太多重視。PD-1是一個可被誘導(dǎo)表達的蛋白，即T細胞在未被激活的時候是幾乎沒有表達的，只有在T細胞活化之后，PD-1才會被誘導(dǎo)表達。除了在活化成熟的T細胞上有表達，PD-1還在B細胞、NK細胞、DC細胞及部分腫瘤細胞中有表達。

1999年，華裔教授陳列平在Nature Medcine發(fā)表文章報道了B7家族的第三個成員B7-H1，即PD-1的配體之一PD-L1（programmed deathligand 1）[3]。2001年， 美 國Gordon Freeman在Nature Immunology又率先報道了PD-1的另一個配體PD-L2[4]。PD-L1和PD-L2兩者都屬于B7配體家族，有34%的同源性，為什么有抗PD-L1單抗“神藥”，卻沒有抗PD-L2單抗“神藥”呢？那是因為PD-L1和PD-L2兩者之間有很大差異，首先表達載體不一樣，PD-L1在成熟的CD4+、CD8+T細胞及B細胞、樹突細胞、巨噬細胞、間充質(zhì)干細胞以及非造血細胞等多種細胞中均有表達，在多種腫瘤細胞如黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等高表達，而PD-L2的表達范圍較窄，主要表達于B細胞。此外，兩種配體與PD-1結(jié)合的親和力也有差異，PD-L2對PD-1的親和力是PD-L1的3～4倍，也即 PD-L1/PD-1解離率為PD-1/PD-L2的3～4倍。鑒于這些差異，目前針對腫瘤免疫治療信號通路的研究主要集中在PD-1/PD-L1相互作用上。

PD-1/PD-L通路不僅在我們所熟知的抗腫瘤方面扮演重要角色，同時在抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面亦有重要意義。

2.抗PD-1/PD-L1單抗如何抗擊腫瘤

圖1 T細胞PD-1與腫瘤細胞PD-L1結(jié)合，抑制T細胞功能，癌細胞逃避免疫攻擊

與既往的傳統(tǒng)治療如化療、放療及靶向治療等直接殺傷腫瘤細胞不同，抗PD-1/PD-L1單抗是通過作用于免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細胞。在人體的免疫系統(tǒng)中，有一種重要的免疫細胞叫作T細胞，就像是身體的衛(wèi)士，在外界有害物質(zhì)入侵機體時，T細胞通常會誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而消滅異物。但是為了避免過度活躍的免疫反應(yīng)對健康組織也造成損害，免疫系統(tǒng)進化出一套復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制。在T細胞的表面上存在著兩類蛋白，一類在受到刺激后會引起免疫反應(yīng)，另一類在受到刺激后會抑制免疫反應(yīng)，PD-1、PD-L1就屬于這類負性調(diào)控分子，好比免疫的“剎車”系統(tǒng)。活化的T細胞上的PD-1與抗原遞呈細胞上的PD-L1一旦暗號對接成功，免疫細胞就認為“沒有異?！保谑潜悴粫l(fā)動攻擊。這本是機體維持自身平衡的一種正常機制。但腫瘤細胞就像體內(nèi)的叛徒，在與免疫系統(tǒng)的斗爭過程中破解免疫系統(tǒng)的這套暗號，于是通過過度表達PD-L1來武裝自己，迷惑了T細胞，使腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1通路持續(xù)激活，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃避免疫監(jiān)視與攻擊，最終成功逆襲，不斷增殖發(fā)展壯大，如圖1[5]。

在這種情況下，全世界的科學(xué)家經(jīng)過數(shù)十年艱苦卓絕的不懈奮斗，終于找到了應(yīng)對的策略，那就是將PD-1與PD-L1對接的通路封閉，因此針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，即抗PD-1或PD-L1單抗，使免疫系統(tǒng)“剎車”松開，這時T細胞的活性就得以恢復(fù)，可以識別出隱藏在面具下的叛徒，最終將腫瘤細胞成功圍剿，如圖2[5]。

圖2 抗PD-1/PD-L1單抗解除PD-1/PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細胞活性

表1 FDA批準的抗PD-1/PD-L1單抗適應(yīng)證

3.抗PD-1/PD-L1單抗研究進展

抗PD-1/PD-L1單抗從最初的雙蚌相爭，到三分天下，而后發(fā)展成四大金剛，現(xiàn)在儼然已是五朵金花。目前國外已有5種抗PD-1/PD-L1單抗上市，包括2種抗PD-1抗體，即Nivolumab（ 商 品 名 Opdivo）和Pembrolizumab（商品名Keytruda），3種 抗 PD-L1抗體，即Atezolizumab（商品名Tecentriq）、Avelumab（ 商 品名 Bavencio）和 Durvalumab（商品名Imfinzi），獲批的適應(yīng)證涵蓋十幾個瘤種（見表1）[6]。其中處于領(lǐng)先地位的是Nivolumab和Pembrolizumab。根據(jù)吳一龍教授牽頭的CheckMate 078研究結(jié)果，我國在2018年6月15日迎來了第一個抗PD-1單抗藥物Nivolumab的上市，國家藥監(jiān)局批準的適應(yīng)證為二線治療非小細胞肺癌（NSCLC）。這標志著我國NSCLC也邁入了免疫治療新時代。

3.1 非小細胞肺癌（NSCLC）

肺癌發(fā)病率位居癌癥首位，是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)必爭之地，不斷上演著一場場精彩絕倫的商業(yè) 大 戰(zhàn)。2015年，Nivolumab的CheckMate 017研 究（ 鱗癌）、CheckMate 057研究（非鱗癌）都獲得了陽性結(jié)果，療效碾壓標準治療多西他賽,將生存期延長了約3個月，奠定了Nivolumab二線治療的地位。同樣在2015年，Pembrolizumab根據(jù)KEYNOTE-001研究的數(shù)據(jù)，被批準PD-L1陽性晚期NSCLC的二線治療，然而，與Nivolumab定位策略不同的是，Pembrolizumab將目標人群鎖定在PD－L1陽性的患者，同時發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達人群(PDL1≥50%)療效更好。在二線全面獲得成功后，就開始進軍角逐一線。Nivolumab為了擴大市場，采取了比較大膽的策略，入組人群是PD-L1陽性的患者，然而讓人猝不及防的是CheckMate 026研究結(jié)果未達到預(yù)期目標。CheckMate 026的失敗讓BMS公司股價大跌，市值縮水200多億。不過這也給研究者及腫瘤醫(yī)師敲了一記警鐘，抗PD-1/PD-L1單抗并非萬能神藥，需要篩選出能獲益的優(yōu)勢人群才能確保研究的成功。BMS后來找到了一個讓Nivolumab在肺癌一線絕處逢生的武器：腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden，TMB)。 對CheckMate 026研究事后分析顯示，TMB高的患者Nivolumab的療效較化療延長無進展生存期將近4個月。近期公布的CheckMate 227研究同樣證實了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或Nivolumab聯(lián)合化療在TMB高的患者療效優(yōu)于單用化療，而在TMB低的患者中，三種方案療效并無差異。反觀Pembrolizumab在一線治療走的更加謹慎，在篩選人群方面標準更為嚴格，入組患者PD-L1表達需≥50%，最終KEYNOTE-024研究取得了陽性結(jié)果。在PD-L1高表達的患者中，Pembrolizumab的療效明顯優(yōu)于含鉑雙藥化療，2016年獲批用于PD-L1高表達患者的一線治療，成功實現(xiàn)了彎道超車。為更進一步擴大適應(yīng)人群，Pembrolizumab采用了聯(lián)合治療方式，KEYNOTE-021 G隊列，無論是PD-L1陽性或是陰性的非鱗NSCLC中，Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/卡鉑方案都較單用化療顯著提高了療效，基于該研究，獲得了FDA的快速審批，近期公布的KEYNOTE-189研究進一步驗證了這一結(jié)果。同樣，在未經(jīng)PD-L1選擇的鱗癌中，KEYNOTE-407研究也顯示Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇的療效明顯優(yōu)于單用化療，將生存期延長了4個多月，這對進展非常緩慢的鱗癌來說無疑是一次重大的突破。至此Pembrolizumab在肺癌領(lǐng)域已經(jīng)取得了壓倒性的優(yōu)勢。

Atezolizumab作為后起之秀，與前兩者相比療效也毫不遜色。2016年10月，根據(jù)POPLAR和OAK研究的結(jié)果，Atezolizumab被FDA批準二線治療晚期NSCLC。POPLARⅡ期研究顯示，Atezolizumab對比多西他賽生存期有顯著獲益，PD-L1表達越高的患者，生存獲益越顯著。OAK Ⅲ期研究驗證了同樣的結(jié)果。Durvalumab成為繼羅氏Atezolizumab、輝瑞/默克Avelumab之后第3個抗PD-L1單抗藥物。2017年ESMO大會公布了Durvalumab在肺癌的重磅研究PACIFIC，接受了至少2周期以鉑類為基礎(chǔ)的化放療后尚未出現(xiàn)疾病進展的NSCLC患者隨機接受Durvalumab和安慰劑，Durvalumab顯著延長了無進展生存時間11.2個月，以至于被稱為免疫治療的一場“海嘯”。毫無疑問，基于這個研究，Durvalumab被FDA批準用于經(jīng)放化療治療后無進展的晚期NSCLC的治療。

3.2 黑色素瘤

免疫檢查點抑制劑最早在黑色素瘤中研究，也是最早在黑色素瘤中獲批適應(yīng)證。早在抗PD-1/PD-L1單抗之前，另外一種免疫檢查點抑制劑抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4, CTLA-4)單抗Ipilimumab在2011年獲得FDA批準，成為第一個被批準用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療藥物，從而開啟了免疫治療的全新時代。

2014年7月，日本正式批準Nivolumab在日本上市，用于不可切除的黑色素瘤。Nivolumab成為第一個獲批上市的抗PD-1/PD-L1單抗藥物。同年年底，Nivolumab獲得FDA批準上市，用于經(jīng)Ipilimumab或BRAF抑制劑(BRAF突變)治療后進展的無法手術(shù)切除或晚期黑色素瘤患者的二線治療，此次獲批是基于CheckMate 037研究的結(jié)果，Nivolumab較標準化療將客觀緩解率提高了約20%?；贑heckMate 066研究，在初治BRAF V600野生型患者中，Nivolumab相比于標準治療達卡巴嗪延長了生存期，這讓Nivolumab成為抗PD-1/PD-L1治療領(lǐng)域首個獲批用于黑色素瘤（BRAF野生型）一線治療的抗PD-1/PD-L1單抗。2015年，基于CheckMate 069研究結(jié)果，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab被批準一線治療BRAF V600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。研究發(fā)現(xiàn)，與Ipilimumab單藥治療相比，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療將BRAF野生型黑色素瘤患者的客觀緩解率提高了將近50%,無進展生存期延長了約4個 月。2016年，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的適應(yīng)證進一步擴大，被批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的一線治療（無論BRAF突變與否）。獲批是基于CheckMate 067研究，結(jié)果顯示，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab相比于單藥 Ipilimumab，結(jié)果依然很驚艷，而且療效與預(yù)測標志物BRAF 突變情況無關(guān)，與PD-L1表達水平無關(guān)。2017年，F(xiàn)DA批準Nivolumab作為經(jīng)過手術(shù)完全切除的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的單藥輔助治療，基于CheckMate 238臨床研究獲批，研究顯示在復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤術(shù)后患者中，Nivolumab輔助治療優(yōu)于Ipilimumab的標準治療。Nivolumab相較Ipilimumab無復(fù)發(fā)生存率更高，且副作用更少。

2014年9月，F(xiàn)DA根 據(jù)KEYNOTE-001研究結(jié)果，加速審批Pembrolizumab用于不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的二線治療。2015年12月，基于KEYNOTE-006研究結(jié)果，Pembrolizumab的療效遠遠優(yōu)于Ipilimumab，將客觀緩解率提高了約20%，同時延長了患者生存期。因此，F(xiàn)DA擴大了Pembrolizumab的適應(yīng)證，批準其作為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者一線治療藥物（無論BRAF突變與否）。Nivolumab已經(jīng)取得了輔助治療適應(yīng)證，默沙東同樣也在這方面布局，KEYNOTE-054研究顯示，經(jīng)手術(shù)切除的Ⅲ期黑色素瘤患者輔助Pembrolizumab相比安慰劑組，顯著改善了患者的無復(fù)發(fā)生存期，有望獲批上市。

3.3 尿路上皮癌

尿路上皮癌是目前為止獲得抗PD-1/PD-L1單抗適應(yīng)證最多的瘤種，5個抗PD-1/PD-L1單抗在尿路上皮癌都有相應(yīng)的適應(yīng)證。

Atezolizumab雖然在肺癌、黑色素瘤等其他領(lǐng)域落后于Nivolumab和 Pembrolizumab，不過在尿路上皮癌卻成為首個獲批的免疫檢查點抑制劑。2016年5月，基于IMVigor 210研究的一個隊列，F(xiàn)DA批準Atezolizumab作為鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線治療。但是Atezolizumab對比標準治療的Ⅲ期確證性研究IMvigor 211卻遭遇滑鐵盧，研究未能到達主要終點，Atezolizumab相比化療沒有改善患者的總生存期。2017年4月，Atezolizumab又憑借IMVigor 210研究的另外隊列，再次獲得FDA加速批準，用于一線治療不適合接受鉑類藥物化療的晚期尿路上皮癌。

2017年2月，基于CheckMate 275研究，F(xiàn)DA批準Nivolumab用于鉑類治療失敗局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療。研究結(jié)果顯示，總體人群的客觀緩解率達到19.6%，PD-L1≥1%的亞組中位生存期達到11.3個月。

2017年5月，Pembrolizumab同時獲FDA批準用于晚期尿路上皮癌一線及二線治療的2個適應(yīng)證。一線獲批的適應(yīng)證基于KEYNOTE-052 Ⅱ期研究，結(jié)果顯示客觀緩解率達到29%。二線治療的獲益基于Ⅲ期KEYNOTE-045研究，這是首個與化療頭對頭相比生存期超過化療的免疫檢查點抑制劑，生存期延長了大約3個月。

在同年5月，F(xiàn)DA也批準了Avelumab和Durvalumab用于晚期尿路上皮癌二線治療，Avelumab的批準基于JAVELIN Ib期研究的尿路上皮癌隊列，Durvalumab的批準基于1108 I/II期研究的尿路上皮癌隊列。

3.4 微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實體瘤

2017年5月，F(xiàn)DA加 速批準了Pembrolizumab用于標準治療后進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instabilityhigh， MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的成人和兒童晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤患者。這是FDA首次基于分子標志物而非既往依照腫瘤來源的獲批，成為腫瘤藥物治療史上又一個重要的里程碑。該適應(yīng)證的批準基于5個臨床研究，共納入15個瘤種有MSI-H和dMMR的149名患者，其中90名為結(jié)直腸癌?？傮w人群的客觀緩解率達39.6%。結(jié)直腸癌患者客觀緩解率為36%。

4.常用標志物

抗PD-1/PD-L1單抗有“神藥”之稱，囊括了幾十種適應(yīng)證，是否適合所有的患者呢？其實從NSCLC的二線治療看，抗PD-1/PD-L1單抗的治療緩解率大約在15%～30%，獲益人群是比較少的，加之免疫治療費用昂貴，因此有必要采用標志物篩選出真正合適免疫治療的患者。目前研究比較多的三大標志物，分別是PD-L1、TMB、微衛(wèi)星不穩(wěn) 定（microsatellite instability,MSI）和dMMR。

4.1 PD-L1

目前研究最早最多的是PD-L1。腫瘤細胞抑制T細胞功能的機制之一就是高表達PD-L1，因此理論上認為，PD-L1表達越高，療效越好。臨床上大多數(shù)研究也證實確實如此。然而，PD-1表達陰性的一部分患者也能從抗PD-1/PD-L1單抗中獲益，而且像Nivolumab的CheckMate 017、CheckMate 026及CheckMate 227等研究顯示，Nivolumab與PD-L1表達并無相關(guān)性。此外，還有很多因素影響PD-L1，如腫瘤細胞PD-L1的表達在疾病的不同階段發(fā)生動態(tài)變化，同一個患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶PD-L1表達不同，各家公司采用的檢測抗體不一致，PD-L1陽性界值也不一樣等，這些問題尚待解決。因此，PD-L1是目前最常用的一個標志物，但不是最理想的標志物。

4.2 TMB

TMB是指腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目，簡單地說，TMB越高，腫瘤的個性特征就越明顯，越不同于正常細胞，越容易被免疫細胞識別出來，免疫反應(yīng)越強，療效就越好。目前研究顯示，無論是被TMB拯救于水火的Nivolumab，還是Pembrolizumab和Atezolizumab，都顯示TMB與療效成正相關(guān)。但是TMB同樣也存在很多問題，除了與PD-L1一樣的檢測結(jié)果有時間、空間異質(zhì)性，TMB的陽性界值不一致。此外，TMB檢測價格昂貴，時間長，解讀數(shù)據(jù)復(fù)雜，目前TMB主要用于臨床研究。

4.3 MSI或dMMR

人體細胞中存在一類能修復(fù)DNA堿基錯配的安全保障體系，稱之為DNA錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)系統(tǒng)。錯配修復(fù)缺陷（dMMR），顧名思義，就是MMR修復(fù)機制出現(xiàn)故障。MSI由于MMR功能缺陷，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列長度的改變。dMMR的腫瘤細胞較MMR正常腫瘤細胞更容易累積突變，產(chǎn)生新抗原，容易被免疫系統(tǒng)識別，理論上免疫治療療效更好。Pembrolizumab及Nivolumab的數(shù)個研究都顯示，抗PD-1/PD-L1單抗對MSI-H或dMMR的結(jié)直腸癌或其他實體瘤種療效顯著，而對MSI-L患者基本無效。目前dMMR標志物研究還比較少，主要集中在結(jié)直腸癌，還需在其他瘤種以及其他抗PD-1/PD-L1單抗中進一步研究。

除了上述3種標志物以外，目前還有一些標志物如POLE基因突變、新抗原水平、腫瘤浸潤的淋巴細胞、EGFR突變水平等處于研究中。但是令人遺憾的是，沒有一個標志物可以明確地告訴患者，使用抗PD-1/PD-L1單抗是否有效。不過可以將多個指標聯(lián)合分析，一方面可以更進一步精選優(yōu)勢人群，提高命中率；另一方面也可以避免僅檢測一個指標而錯失使用免疫檢查點抑制劑治療的機會。

5.不良反應(yīng)及處理

與其他抗腫瘤藥物一樣，抗PD-1/PD-L1單抗使用過程中也會伴隨發(fā)生與其作用機制相關(guān)的不良反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。與化療所致的不良事件相比，irAE可能具有遲發(fā)、持續(xù)時間長和累及器官多的特點。irAE主要分為常見的免疫相關(guān)皮膚毒性、內(nèi)分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關(guān)毒性如神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、風(fēng)濕免疫毒性、腎毒性、眼毒性等。irAE發(fā)生時間尚無明顯規(guī)律可循，irAE可在給藥后的幾天至幾個月內(nèi)發(fā)生，皮膚反應(yīng)為最先發(fā)生的irAE。irAE的嚴重程度可以從無癥狀到嚴重甚至危及生命。聯(lián)合治療時，可能會增加irAE的嚴重程度。

大部分的irAE，如果早期發(fā)現(xiàn)和早期治療，都可以得到有效控制，因此需要對患者加強教育及定期監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)任何可能發(fā)生的irAE并及時給以相應(yīng)的處理。irAE的處理可參照美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）聯(lián)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理指南[7,8]。

對于1級毒性（除一些神經(jīng)、血液學(xué)和心臟毒性以外），在密切監(jiān)視下繼續(xù)接受免疫治療；對于大多數(shù)2級毒性，可能需要暫停免疫治療，當(dāng)不良事件恢復(fù)至1級或1級以下時考慮繼續(xù)治療，可能需要使用皮質(zhì)類固醇；對于3級毒性，停止免疫治療，并開始使用大劑量的皮質(zhì)類固醇。如果在接受大劑量的皮質(zhì)類固醇治療48～72小時后癥狀仍沒有緩解，那么可能需要使用免疫抑制劑。不良事件恢復(fù)至1級或1級以下時，可再次使用免疫檢查點抑制劑，但如果再次出現(xiàn)相應(yīng)的毒性，需永久終止免疫治療；對于4級毒性，除了使用皮質(zhì)類固醇治療或免疫制劑，可能需要永久中止使用免疫檢查點抑制劑治療。

總之，抗PD-1/PD-L1單抗發(fā)展如火如荼、方興未艾，一路披荊斬棘，制藥公司、醫(yī)務(wù)人員甚至患者都為之瘋狂。確確實實給很多瘤種的治療帶來了質(zhì)的飛躍，為患者帶來重生的希望。但同時也要注意抗PD-1/PD-L1單抗并非萬能神藥，獲益人群是有限的，而且有潛在的危害，嚴重的甚至危及生命，臨床應(yīng)用還需慎重選擇。