美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理情況概述及分析

王小慈，張秀英，李 翠，鞏忠福，夏業(yè)才，楊京嵐

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京，100081)

獸用化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指供國家法定獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)中獸藥的物理、化學(xué)及生物學(xué)等測試用，具有確定的特性或量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法、給供試獸藥賦值或鑒別用的物質(zhì)。賦值準(zhǔn)確、性質(zhì)穩(wěn)定、來源可靠的獸用化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)不可或缺的重要組成部分，是保證檢驗工作準(zhǔn)確、高效、公正的標(biāo)尺。它與獸用化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系的科學(xué)化、制度化和規(guī)范化程度密切相關(guān)。推動和完善獸用化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系建設(shè)是確保獸藥檢測準(zhǔn)確、公正、有效的基礎(chǔ)，對于保障動物源性食品安全和公共衛(wèi)生安全、促進(jìn)國家獸藥行業(yè)與養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展都具有重要意義。為此，本文對美國國家化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理模式進(jìn)行了研究，并對其各種管理方式的利弊進(jìn)行了分析，以便于我國在建設(shè)獸用化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系中借鑒和參考。

1 美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)法律基礎(chǔ)

美國所有的化學(xué)藥品及其相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均遵從《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(Federal Food, Drug and Cosmetic Act，簡稱FD&C法)的管理規(guī)定。FD&C法是美國國會于1938年通過的一系列法案的總稱，共包括200多條法律條文。它是美國藥品管理的法律基礎(chǔ)，為美國的食品安全管理提供了基本原則和主要框架。

FD&C法規(guī)定，美國食品、藥品及化妝品的安全監(jiān)管由美國食品藥品監(jiān)督管理局(簡稱FDA)負(fù)責(zé)。由FDA頒布有關(guān)食品和藥品的研發(fā)、臨床試驗研究、注冊、生產(chǎn)、銷售、上市后監(jiān)督及進(jìn)出口管理等各個環(huán)節(jié)的具體法規(guī)。這部分法規(guī)收錄于美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷(Code of Federal Regulations Title 21，簡稱21 CFR)食品藥品部，用于指導(dǎo)企業(yè)、臨床研究人員及FDA工作人員進(jìn)行具體的技術(shù)研究工作。

其次，F(xiàn)D&C法規(guī)定美國藥典(USP)、國家處方集(NF)和順勢療法藥典及其附錄屬于美國官方的藥典，并且授權(quán)美國藥典委員會(簡稱USPC)提供法定的、適用于USP和NF檢驗或化驗的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)——USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[1]。USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是經(jīng)國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(如WTO提供的國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì))校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，它保障了測量公正，提供了可靠的法制計量，以確保檢驗結(jié)果與國際單位制(SI)單位的可比性與可追溯性[2]。

2 美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門

根據(jù)美國FD&C法規(guī)定，美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理分別由USPC和FDA負(fù)責(zé)。其中USPC負(fù)責(zé)美國法定化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)制定、研制、標(biāo)定和供應(yīng)；FDA負(fù)責(zé)化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相關(guān)法律法規(guī)的實施管理和具體執(zhí)法工作。

2.1 美國藥典委員會(USPC) USPC成立于1820年，是制定國家藥典標(biāo)準(zhǔn)并提供法定藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的非官方機(jī)構(gòu)。它的主要職責(zé)是建立藥品的通用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而保證藥品的質(zhì)量安全。USPC包括4個下屬機(jī)構(gòu)：USP大會成員、USP董事會、USP委員會、其他工作部門(組織機(jī)構(gòu)圖見圖1)。

圖1 USP組織機(jī)構(gòu)圖Fig 1 USP Organization chart

USP大會每5年召開一次，參會成員包括：學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，州醫(yī)藥團(tuán)體和協(xié)會，美國政府和其他國家政府，消費者組織和個人代表，生產(chǎn)商、分銷商和貿(mào)易等有關(guān)協(xié)會，非美國國際組織和藥典機(jī)構(gòu)，美國國立和州立科學(xué)協(xié)會等。大會的主要議題是選舉產(chǎn)生USP董事會、USP委員會及研究制定未來5年的工作計劃。

USP委員會下設(shè)權(quán)威委員會、專家委員會和專家小組，共同負(fù)責(zé)制定和修訂藥品標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，公示、審查和修訂標(biāo)準(zhǔn)草案等工作。

USP其他部門包括分析研究開發(fā)部門、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)實驗室等[3]。其中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)實驗室工作部負(fù)責(zé)USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分裝、研制和標(biāo)定等工作；標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門主要負(fù)責(zé)與專家委員會聯(lián)系，尋找適宜的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料、制定研制方案，組織專家委員會對研究和標(biāo)定數(shù)據(jù)進(jìn)行技術(shù)審核，對合格的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行包裝、QC審核、QA審核及供應(yīng)等工作。

2.2 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) FDA是美國公共衛(wèi)生的管理機(jī)構(gòu)，目前隸屬于健康與人類服務(wù)部[4](組織機(jī)構(gòu)圖見圖2)。

圖2 FDA組織機(jī)構(gòu)圖Fig 2 FDA Organization chart

FDA的職能是確保人用和獸用藥品、生物制品、醫(yī)療設(shè)備、美國食品供應(yīng)、化妝品、放射性產(chǎn)品及煙草產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性，進(jìn)而保障公眾的健康[5]。

目前，F(xiàn)DA由若干專員辦公室和4個主管辦公室(食品和獸醫(yī)辦公室、全球業(yè)務(wù)和政策監(jiān)管辦公室、藥品和煙草辦公室、運營辦公室)組成，每個主管辦公室分別管理不同專業(yè)的審評中心或部門。其中，食品和獸醫(yī)辦公室主管食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心和獸用藥品中心，負(fù)責(zé)FDA食品計劃，保障食品和飼料的安全和營養(yǎng)及其他關(guān)鍵領(lǐng)域，以實現(xiàn)公共衛(wèi)生的目標(biāo)。藥品和煙草辦公室主管藥物評價與研究中心等部門，負(fù)責(zé)所有與醫(yī)療產(chǎn)品有關(guān)的計劃和事宜[6]。

3 美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備流程

USP化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備流程主要包括以下步驟：

3.1 啟動化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備(標(biāo)定) 當(dāng)進(jìn)行新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研發(fā)或現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的新應(yīng)用研發(fā)，以及現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)物庫存耗盡時，USP研發(fā)部門或原化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)保存部門可進(jìn)行化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備(標(biāo)定)申請。

USP和NF產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)產(chǎn)品的官方檢測和含量測定所需的化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均有對應(yīng)的USP化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。USPC規(guī)定，F(xiàn)DA、研究機(jī)構(gòu)或者藥品生產(chǎn)企業(yè)等單位在申請對產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制修訂時，均應(yīng)在其申請中提交適用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)侯選原料，如果申請方因故無法及時提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料，則必須提供合適的獲得渠道。

除在修訂USP和NF藥典標(biāo)準(zhǔn)時需要制備相應(yīng)的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)外，公眾也可以通過郵件等途徑提出研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建議，由專家委員會和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)專家討論批準(zhǔn)研制計劃后，USP下屬實驗室或其委托的企業(yè)即可開展研究制備。

3.2 獲得化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料 USP化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制計劃獲得批準(zhǔn)后，即要開展化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的采購。USP化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選原料的來源主要來自三個方面：第一方面來自在美國境內(nèi)、外均有生產(chǎn)廠的美國公司；第二方面來自美國境內(nèi)有生產(chǎn)廠的國際公司；第三方面來自在美國沒有生產(chǎn)廠的國際公司。此外，USPC還可向合作實驗室預(yù)訂擬合成的原料，經(jīng)檢驗合格后制備(標(biāo)定)成為化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。USPC一般會提前對原料供應(yīng)企業(yè)進(jìn)行包括現(xiàn)場GMP檢查、文件體系審核以及實驗室樣品檢驗等多方面的評估。如果企業(yè)通過評估，就能獲得USP認(rèn)證，可以在其產(chǎn)品廣告或標(biāo)簽上標(biāo)注“USP認(rèn)證”等字樣。所有通過USPC認(rèn)證的供應(yīng)企業(yè)和合成實驗室都會被列入USPC原料供應(yīng)商目錄，定期接受核查，以確保USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選原料的穩(wěn)定供應(yīng)。

USPC鼓勵企業(yè)以捐贈的形式免費提供化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選原料。如果捐贈的候選原料能通過USPC的評估，最終作為藥典新品種的首批化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布，則捐贈企業(yè)除得到USP認(rèn)證外，還會獲得USPC頒發(fā)的感謝信和證書，并被納入USPC合作方的表彰計劃中[7]。

3.3 對化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料進(jìn)行標(biāo)定、評估與審核 USPC會根據(jù)不同化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性制定制備(標(biāo)定)方案，并組織3個以上的合作實驗室對該原料進(jìn)行聯(lián)合標(biāo)定，這些實驗室可以是USP在美國的實驗，也可以是USP在其他國家(例如：中國、印度和巴西等地)的實驗室，還可以是FDA等政府機(jī)構(gòu)的實驗室及美國化學(xué)藥品企業(yè)研發(fā)部門的實驗室。待標(biāo)定的化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料和其對應(yīng)的化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的草案通過多方多角度的嚴(yán)格檢測和標(biāo)定后，經(jīng)USPC專家進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，再由專家委員會評估其藥典適用性，如通過審核和評估，則將進(jìn)入公示階段。

在公示階段，USPC會在《藥典論壇》(Pharmacopeial Forum)期刊上公示與該化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相關(guān)的待審化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的草案(Draft Pending Monogragh)，以供公眾評議，公示期為90天。相關(guān)專家委員會待收集意見匯總研究后，就開始對化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評定和投票。如果評定結(jié)果合格且投票通過，USPC即發(fā)布待審化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(Authorized Pending Monogragh)。

待審化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后，與之對應(yīng)的化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就將正式作為法定USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行分發(fā)出售。通常，化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)布6個月以后就可成為USP法定標(biāo)準(zhǔn)。但是只有在USP發(fā)行了相應(yīng)的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)之后，該化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才可生效。

3.4 化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的公布與分發(fā) USP化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及相應(yīng)的USP和NF產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均收載于USP和NF或其增補本中，或在USPC編撰的《藥典論壇》期刊的“臨時修訂聲明”(Interim Revision Announcements)中發(fā)布[8]。

USP化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)控管理符合ISO 9001:2000質(zhì)量管理體系認(rèn)證和GMP 質(zhì)量管理規(guī)范要求。每批化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)都要經(jīng)過質(zhì)量管理員和質(zhì)量監(jiān)督員等對其分裝、包裝、貼簽、入庫、檢驗等步驟及之后的清場和記錄進(jìn)行控制檢查。

4 美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)情況

USPC每年新發(fā)布約300種USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(附該批次標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的批號)，其中半數(shù)品種為新增的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，另一半是原有品種更換批次的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。截止到2017年年底，USPC可提供的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)已超過3500種[9]。

USPC目前可供應(yīng)99%以上的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并且USPC會定期對庫存USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)批次進(jìn)行考察，以確定其持續(xù)適用性，故USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)簽并不標(biāo)注有效期限。凡列于“USPC標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄”中的“當(dāng)前批次”或尚未過期的USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，均可使用。當(dāng)該批次售罄后，“USPC標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄”中會將其標(biāo)記為“上一批次”，并給出“有效使用日期”。USPC標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄的最新版本可在USPC官網(wǎng)www.usp.org查詢。

USPC 會根據(jù)歷史數(shù)據(jù)估算每批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)售罄的時間，以便及時換批。當(dāng)某些藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)暫時缺貨時，用戶可隨時查閱“USPC標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄”以獲知到貨信息，也可通過郵件預(yù)訂暫時無貨的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。USPC一般會在 30天內(nèi)將用戶預(yù)訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)郵寄給用戶。如30天后才有貨，則USPC會先通過郵件與用戶聯(lián)系，待用戶確認(rèn)后才會出貨。

5 美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理現(xiàn)狀分析

綜上所述，美國FDA和USPC對化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理的法律法規(guī)、組織機(jī)構(gòu)、管理流程等相對完善，并已運作多年、經(jīng)驗豐富，同時也存在不足之處，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

5.1 從源頭把關(guān)，化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布后方為有效 USPC規(guī)定，在申請新化學(xué)藥品注冊或修訂標(biāo)準(zhǔn)時，除提供有關(guān)該化學(xué)藥品的研究資料外，還需同時提供制備該化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料。新化學(xué)藥品注冊資料審核通過后，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需待USPC發(fā)布該化學(xué)藥品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后，方可生效。這一規(guī)定使化學(xué)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與其相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)之間做到了完全對應(yīng)銜接，保證了化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)，即保證了化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實際可操作性。

5.2 與生產(chǎn)企業(yè)合作，使化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料供應(yīng)穩(wěn)定 美國化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料可由生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)。由USPC定期評估考察相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)，將優(yōu)秀的企業(yè)列入供應(yīng)商目錄，長期合作，從根本上保證了化學(xué)藥品原料的穩(wěn)定供應(yīng)。同時，USPC對提供原料(尤其是無償捐贈原料)的企業(yè)，用認(rèn)證、合作和表彰等方式對企業(yè)產(chǎn)品原料的質(zhì)量加以認(rèn)可，這種方式可大幅度提升企業(yè)的知名度，從而提高了企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)原料樣品的積極性。

5.3 USPC主持研究制備，多機(jī)構(gòu)參與 在化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)檢測標(biāo)定環(huán)節(jié)，一般由USPC組織3個以上的合作實驗室進(jìn)行聯(lián)合標(biāo)定。這些合作實驗室可以是世界各地不同性質(zhì)的機(jī)構(gòu)和單位，包括國家實驗室、科研院所、企業(yè)研發(fā)部門等。這種聯(lián)合標(biāo)定的方式不但保證了標(biāo)定結(jié)果的客觀公正性，而且解決了單一實驗室人力物力不足，無法承擔(dān)標(biāo)定數(shù)百上千種不同化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的繁重工作等問題。從更高的層次來講，這種工作方式可使全世界所有優(yōu)秀的科研單位和化學(xué)藥品企業(yè)都可以參與USPC的研究工作，不斷的吸納、通融各種學(xué)術(shù)思想和科技手段，共同參與、彼此交流、相互借鑒，最終達(dá)到共同發(fā)展和進(jìn)步。

5.4 制定程序繁瑣，研制周期較長 USPC對化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制定非常嚴(yán)謹(jǐn)，但程序繁瑣，周期相對較長。制定程序包括原料審查、檢測標(biāo)定、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案公示、聯(lián)合審查和會議評估等環(huán)節(jié)，其中僅產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的公示時間就長達(dá)90天之久。且USPC規(guī)定，新收載或新修訂的化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗要求需在發(fā)布了相應(yīng)USP 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)之后方可生效。這一周期對于化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)、檢驗單位和需要服用藥物的患者而言都過于漫長。如果能在審批權(quán)限、分級授權(quán)、減少審批環(huán)節(jié)等方面做適當(dāng)調(diào)整，則可大大減少制定周期。

5.5 科研機(jī)構(gòu)獨立，與官方管理脫節(jié) USPC是一個科研性的非盈利性標(biāo)準(zhǔn)制定組織，與FDA 是合作性關(guān)系，而非隸屬關(guān)系。FDA僅負(fù)責(zé)化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行階段的監(jiān)管工作，但不能左右USPC的決定。如FDA需要對某種化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行制修訂時，也需與其他化學(xué)藥品企業(yè)一樣提交申請，待USP委員會討論批準(zhǔn)后方可開展相應(yīng)的研究工作。

科研機(jī)構(gòu)獨立申報的方式雖然使科研部門具有足夠的自主性，但同時政府部門也失去了在宏觀角度上統(tǒng)籌和調(diào)控的權(quán)力。而國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不是單純的科研產(chǎn)品，也不是簡單的檢驗耗材，它是保證藥品檢驗科學(xué)公正及公共衛(wèi)生安全管理的重要環(huán)節(jié)。其制定決策不僅要審視醫(yī)療需求與檢驗標(biāo)準(zhǔn)，更要考慮市場供需、經(jīng)濟(jì)推動、環(huán)境影響等諸多綜合因素。因此，僅靠非官方組織自身的力量維護(hù)上述公共秩序、保護(hù)公眾利益顯然不夠，必須有政府部門參與方能達(dá)到統(tǒng)籌管理。