無(wú)溶劑條件下喹喔啉衍生物碳氮雙鍵還原反應(yīng)

顧海寧 ，吳政杰，吳 軍

(1.浙江本立科技股份有限公司，浙江 臺(tái)州 317016；2.浙江大學(xué) 化學(xué)系，杭州 310027)

無(wú)溶劑合成法由于在反應(yīng)過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑,具有反應(yīng)速度快、反應(yīng)選擇性好和后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn),還可以得到一些常規(guī)液相反應(yīng)得不到的產(chǎn)物而受到人們廣泛的關(guān)注[23]。2005年,Cho[24]小組報(bào)道了無(wú)溶劑條件下以硼氫化鈉為還原劑選擇性還原亞胺化合物的方法,該方法適用于多種對(duì)還原劑敏感的官能團(tuán),反應(yīng)時(shí)間短,條件溫和,不失為一種還原亞胺的有效方法。

喹喔啉類化合物是一類有應(yīng)用價(jià)值的雜環(huán)化合物,具有多種生物活性，如氯喹喔啉衍生物是一類重要的除草劑[25]。我們?cè)谏锘钚苑肿拥难芯恐?設(shè)計(jì)了含氯喹喔啉結(jié)構(gòu)單元的希夫堿。由于此類化合物的還原反應(yīng)還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，我們嘗試在室溫、無(wú)溶劑條件下采用研磨法還原希夫堿,并順利得到了還原產(chǎn)物,本文報(bào)道相應(yīng)的研究結(jié)果。

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR和13C NMR在Bruker Advance DMX400(400M)上測(cè)定,CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo);高分辨質(zhì)譜在HP5973GCMS氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀上進(jìn)行測(cè)定。反應(yīng)進(jìn)程用TLC跟蹤檢測(cè),用紫外燈或者碘顯色。實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售AR或CP試劑。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 還原劑的選擇

將還原劑20 mmol和四氫呋喃20 mL加入反應(yīng)瓶中,攪拌均勻后再加入化合物1a 10 mmol和5滴甲醇繼續(xù)攪拌30 min。反應(yīng)完成后真空旋蒸除去溶劑，加入10 mL 水和10 mL乙酸乙酯,抽濾,再用20 mL水和30 mL乙酸乙酯洗滌濾餅,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,旋蒸除去溶劑,經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2a，具體如表1所示。

1.2.2 無(wú)溶劑反應(yīng)優(yōu)化

將硼氫化鈉757 mg(20 mmol)和添加劑2.27 g在研缽中研磨,研磨均勻后再加入化合物1a 10 mmol和5滴甲醇繼續(xù)研磨6～10 min。反應(yīng)畢，加入10 mL 水和10 mL乙酸乙酯,抽濾,再用20 mL水和30 mL乙酸乙酯洗滌濾餅,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,旋蒸除去溶劑,經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2a，具體如表1所示。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions

1.2.3 反應(yīng)底物對(duì)還原反應(yīng)的影響

將硼氫化鈉757 mg(20 mmol)和硅膠2.27 g在研缽中研磨,研磨均勻后再加入化合物1a—1k10 mmol和5滴甲醇繼續(xù)研磨6～10 min。反應(yīng)畢，加入10 mL水和10 mL乙酸乙酯,抽濾,再用20 mL水和30 mL乙酸乙酯洗滌濾餅,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,旋蒸除去溶劑,經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2a—2k，具體如表2所示。

表2 喹喔啉衍生物2a—2k的合成Table 2 Synthesis of quinoxalin derivatives 2a-2k

2a：黃色固體,產(chǎn)率90%;熔點(diǎn)197～198 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.68(s, 1H),8.05(s, 1H),7.70(d,J=8.4 Hz,1H),7.60(d,J=6.8 Hz,1H),7.38～7.32(m,2H),7.16(d,J=8.4 Hz,3H),6.92(d,J=6.4 Hz,3H),4.46(s,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶157.8,155.0,153.5,148.7,140.0,139.6,138.4,132.9,131.5,130.2,129.2,128.8,127.8,122.8,120.1,116.4,112.7,108.1,44.3;HRMS(EI-TOF)理論值C21H16ClN3O2(M+)377.093 1,實(shí)測(cè)值377.093 3。

2b：橘紅色固體,產(chǎn)率82%;熔點(diǎn)136～137 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.65(s,1H),8.04(s,1H),7.69(d,J=9.2 Hz,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.21～7.13(m,2H),6.88～6.83(m,2H),6.77～6.71(m,3H),4.38(s,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶156.8,156.0,153.5,148.8,140.0,139.6,138.4,132.9,131.1,130.2,129.2,128.9,128.8,127.8,122.8,120.1,116.4,112.7,112.6,108.1,47.6;HRMS(EI-TOF)理論值C21H16ClN3O2(M+)377.093 1,實(shí)測(cè)值377.093 0。

2c：白色固體,產(chǎn)率83%;熔點(diǎn)205～206 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶9.89(s,1H),8.79(s,1H),8.08(s,1H),7.71(s,2H),7.21(d,J=6.4 Hz,1H),7.08～7.06(m,1H),7.01(d,J=8.8 Hz,2H),6.83(d,J=8.8 Hz,1H),6.61(d,J=8.8 Hz,2H),4.19(s,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶158.4,147.1,147.0,145.0,144.2,140.1,139.6,138.5,132.5,131.3,129.3,128.7,127.8,127.6,123.9,123.8,123.2,112.4,48.3;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15N3O2Cl2(M+)411.054 1,實(shí)測(cè)值411.054 5。

2d：褐色固體,產(chǎn)率83%;熔點(diǎn)167～168 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ∶9.82(s,1H),8.79(s,1H),8.09(s,1H),7.72(s,2H),7.18～7.11(m,2H),7.07(dd,J=8.4,J=2.4 Hz,1H),6.78(d,J=8.8 Hz,1H),6.51～6.43(m,3H),6.37(t,J=8.0 Hz,1H),4.17(s,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ∶159.2,157.0,147.1,144.9,140.5,139.8,138.4,132.7,132.0,131.3,129.6,128.8,127.8,126.7,122.9,121.2,119.0,116.5,115.8,112.6,45.9;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15Cl2N3O2(M+)411.054 1,實(shí)測(cè)值411.053 6。

2e：黃色固體,產(chǎn)率89%;熔點(diǎn)199～200 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.68(s,1H),8.15(d,J=6.4 Hz,2H),8.05(s,1H),7.68(d,J=8.8 Hz,1H),7.61～7.58(m,1H),7.19(d,J=8.8 Hz,2H),6.97～6.93(m,3H),4.57(s,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶162.0,157.5,154.0,150.4,141.4,140.1,139.7,138.6,132.1,131.9,130.5,129.3,127.9,127.0,124.7,124.3,115.5,110.1,109.0,105.1,41.2;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15ClN4O4(M+)422.078 2,實(shí)測(cè)值422.078 6。

2f：淡黃色固體,產(chǎn)率77%;熔點(diǎn)145～146 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ∶11.26(s,1H),8.77(s,1H),8.11～8.08(m,2H),8.02～7.99(m,1H),7.73～7.65(m,1H),7.14(t,J=8.0 Hz,1H),6.95(d,J=8.8 Hz,1H),6.53～6.44(m,4H),4.25(s,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ∶158.2,157.0,147.1,144.9,142.5,139.8,138.4,132.7,132.5,131.3,129.6,128.8,127.8,126.7,122.9,121.2,119.0,116.5,115.8,112.6,46.3;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15ClN4O4(M+)422.078 2,實(shí)測(cè)值422.078 9。

2g：黃色固體,產(chǎn)率86%;熔點(diǎn)181～182 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.65(s,1H),8.05(s,1H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.59(d,J=8.8 Hz,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,2H),6.93(s,1H),6.84(s,2H),6.77(d,J=8.0 Hz,2H),4.41(s,2H),3.91(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶157.5,146.6,145.8,144.1,143.9,140.1,139.5,138.6,132.4,130.9,128.7,127.7,124.3,122.0,121.1,119.5,114.1,109.9,55.9,44.3;HRMS(EI-TOF)理論值C22H18ClN3O3(M+)407.103 7,實(shí)測(cè)值407.103 3。

2h：灰色固體,產(chǎn)率69%;熔點(diǎn)134～135 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.62(s,1H),8.03(s,1H),7.71(d,J=9.2 Hz,1H),7.59(d,J=9.2 Hz,1H),7.21(t,J=8.0 Hz,1H),6.90～6.87(m,1H),6.80(d,J=4.8 Hz,2H),6.59(t,J=6.4 Hz,3H),6.05(s,1H),4.36(s,2H),3,87(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶158.3,155.5,146.7,145.8,144.1,142.9,140.1,139.5,137.6,132.4,130.5,128.7,127.8,124.3,122.0,121.1,119.5,114.1,109.9,57.9,45.3;HRMS(EI-TOF)理論值C22H18N3O3Cl(M+)407.103 7,實(shí)測(cè)值407.104 1。

2i：桔紅色固體,產(chǎn)率88%;熔點(diǎn)171～172 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.64(s,1H),8.21(d,J=8.0 Hz,2H),8.02(s,1H),7.67(d,J=8.8 Hz,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,3H),7.08(d,J=8.4 Hz,2H),6.64(d,J=8.4 Hz,2H),4.49(s,2H),4.32(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶157.4,147.1,147.0,145.0,144.2,140.1,139.6,138.5,132.5,130.9,129.3,128.7,127.8,127.6,123.9,122.2,113.4,47.9;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15ClN4O3(M+)406.083 3,實(shí)測(cè)值406.083 4。

2j：淡黃色固體,產(chǎn)率93%;熔點(diǎn)137～138 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.63(s,1H),8.19(d,J=8.0 Hz,2H),8.04(s,1H),7.66(d,J=9.2 Hz,1H),7.59(d,J=9.2 Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,2H),7.22(d,J=8.0 Hz,1H),6.64(d,J=8.0 Hz,1H),6.52(d,J=8.4 Hz,1H),6.46(s,1H),4.48(s,1H),4.39(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶158.4,147.4,147.0,145.0,144.2,140.1,138.6,138.5,132.7,130.9,129.3,128.2,127.8,125.6,123.9,123.8,122.2,113.4,49.4;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15ClN4O3(M+)406.083 3,實(shí)測(cè)值406.083 7。

2k：淡黃色固體,產(chǎn)率92%;熔點(diǎn)106～107 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ∶8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.58(d,J=8.8 Hz,1H),7.24～7.20(m,3H),6.95(d,J=8.0 Hz,2H),6.84(d,J=8.8 Hz,3H),5.20(s,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ∶156.2,152.1,140.3,137.5,136.0,134.2,133.1,131.1,130.1,129.3,129.1,128.4,128.3,127.7,126.8,117.2,53.1;HRMS(EI-TOF)理論值C21H15ClN3O2(M+)395.059 2,實(shí)測(cè)值395.060 5。

2 結(jié)果與討論

2.1 還原劑的選擇

首先以化合物1a為反應(yīng)底物進(jìn)行還原反應(yīng)的探索研究。如表1所示，在四氫呋喃(THF)溶劑體系中考察了還原劑LiAlH4、KBH4和NaBH4對(duì)反應(yīng)收率的影響,發(fā)現(xiàn)LiAlH4對(duì)反應(yīng)極為不利,沒(méi)有得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物2a;相反,用還原能力相對(duì)較弱的NaBH4以45%的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物2a。

2.2 無(wú)溶劑反應(yīng)優(yōu)化

進(jìn)一步的試驗(yàn)表明,在無(wú)溶劑反應(yīng)條件下,以NaBH4為還原劑，不僅能使反應(yīng)時(shí)間縮短,而且收率也顯著提高(表1)。因此,還原反應(yīng)的優(yōu)化條件是：NaBH4為還原劑,無(wú)溶劑條件下研磨6 min。

2.3 反應(yīng)底物對(duì)還原反應(yīng)的影響

在上述最佳反應(yīng)條件下,考察了各種反應(yīng)底物對(duì)還原反應(yīng)的影響(表2)。試驗(yàn)結(jié)果表明,苯環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響不大,反應(yīng)均可以順利進(jìn)行,并獲得相應(yīng)的目標(biāo)還原產(chǎn)物。當(dāng)苯環(huán)上帶有酚羥基時(shí),除產(chǎn)物2h收率相對(duì)偏低外，其他的產(chǎn)物都有較高的收率(2a—2g)。對(duì)于苯環(huán)上不帶酚羥基的底物,該反應(yīng)也能獲得很高的收率(2i—2k)。

3 結(jié) 論

本研究以具有生物活性的氯喹喔啉衍生物為目標(biāo)分子，發(fā)展了一種以硼氫化鈉為還原劑，室溫?zé)o溶劑還原氯喹喔啉碳氮雙鍵的方法。該方法收率高、條件溫和、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、環(huán)境友好,是一種高效的亞胺還原方法，為建立分子多樣性的化合物庫(kù)提供了一條有效的途徑。