三七治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的探討

梁荻 吳金玉 鎮(zhèn)立 陳永貴 郭雅雯 唐婕

【摘 要】 通過文獻(xiàn)檢索的方式，檢索出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)病機(jī)、西醫(yī)病理機(jī)制、三七藥理研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析探討，瘀血是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要邪實(shí)之一，是本病的發(fā)展轉(zhuǎn)歸的致病因素；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在早、中、晚期均伴有明顯的血液流變學(xué)異?！撼矢吣隣顟B(tài)和明顯的微循環(huán)障礙。藥理研究證實(shí)，三七具有抗炎、抗血小板凝集、抗骨組織破壞、調(diào)節(jié)免疫等作用。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；三七；機(jī)制；血瘀證

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎性滑膜炎為主的慢性自身免疫性疾病，確切發(fā)病機(jī)制不明，其特征為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累，亦可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。RA的病理改變主要有間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤、滑膜襯里細(xì)胞增生、微血管的新生、血管翳的形成，以及軟骨和骨組織的破壞等[1]。統(tǒng)計(jì)證實(shí)，RA的世界發(fā)病率為0.5%～1%，在我國的發(fā)病率為0.32%～0.36%，發(fā)病起計(jì)10年內(nèi)約有63%的患者會(huì)致殘[2]，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，是一種危害性較大的疾病。目前，西醫(yī)對(duì)RA的治療還沒有特效的方法，且治療的同時(shí)伴隨較多的不良反應(yīng)，近些年來中醫(yī)藥在RA的治療中得到了廣泛運(yùn)用[3]，其中以活血化瘀為法的治療越來越受到各醫(yī)家的重視。本文就三七治療RA的作用機(jī)制與應(yīng)用現(xiàn)狀探討如下。

1 RA的中醫(yī)病因病機(jī)

1.1 古代醫(yī)家觀點(diǎn) 古代中醫(yī)書籍中并無RA病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸為“痹證”范疇。《素問·痹論》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹。”《類證治裁》也講到：“風(fēng)寒濕合而成痹，蘊(yùn)邪化熱，蒸于經(jīng)絡(luò)，四肢痹痛，筋骨不舒。”《普濟(jì)方》中論述：“痹之為病，在骨則重不舉，在脈則血凝不流……。”心主血液，血液行于脈內(nèi)，周而不息，榮養(yǎng)周身，心氣不足，血脈虧虛，脈道不利，發(fā)為痹證。故古代認(rèn)為痹證與外感風(fēng)寒濕熱之邪和人體正氣不足有關(guān)，其病機(jī)可概括為：“氣血痹阻不通，筋脈關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)?！?/p>

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家觀點(diǎn) 林如祥等[4]認(rèn)為，RA的發(fā)生與先天稟賦不足、正氣虧虛、外感濕熱毒邪、久病生痰成瘀密切相關(guān)。朱建炯等[5]把血瘀歸為主要病機(jī)。周學(xué)平等[6]認(rèn)為，RA活動(dòng)期以瘀熱為主要表現(xiàn)且貫穿始終。婁玉鈐[7]認(rèn)識(shí)到關(guān)節(jié)反復(fù)腫痛、變形、活動(dòng)受限、骨節(jié)蹉跎，究其原因，是痰瘀痹阻關(guān)節(jié)。唐先平等[8]指出痰瘀的病理因素在發(fā)病過程中既為根本原因，又為主要病機(jī)。同時(shí)葉錦夏等[9]分析痰瘀積分與RA炎癥指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果為二者正相關(guān)，且痰瘀貫穿于RA的始終，這為中醫(yī)治療RA提供了較為客觀的理論依據(jù)。

2 RA中醫(yī)“瘀”的機(jī)制

瘀血與痹證的內(nèi)外因均有密切的關(guān)系，夏

璇等[10]認(rèn)為，外因方面：古云“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，說明風(fēng)邪導(dǎo)致血不行；寒性凝滯，寒邪犯于經(jīng)脈，使經(jīng)脈收引，血行不暢，以致瘀血；熱邪循經(jīng)入血，傷津耗液，使血液黏稠凝滯，痹阻經(jīng)脈。濕性黏滯，日久生痰，痰阻經(jīng)絡(luò)則致瘀，最終痰濕血瘀交結(jié)。內(nèi)因方面：痹病日久不愈則氣血不足，正氣虛弱，血流無力推動(dòng)，血停則瘀，終致瘀血。因此，血瘀證幾乎貫穿了RA始終。

疼痛是RA的主要臨床表現(xiàn)之一，中醫(yī)所說的兩大致痛機(jī)理分別是“不通則痛”“不榮則痛”。董建華[11]認(rèn)為，痹證的病機(jī)是邪氣阻痹經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行障礙 ，其關(guān)鍵在于“痹而不通”。又因“瘀血不去，新血不生”，氣血失養(yǎng)，臟腑功能失調(diào)，故血虛不榮致痹。RA的臨床表現(xiàn)亦有關(guān)節(jié)周圍皮下瘀斑，《說文解字》云：“瘀，積血也?！碧迫荽ā堆C論》云：“離經(jīng)之血，與好血不相合，是謂瘀血?！币虼耍鲅荝A重要邪實(shí)之一。

3 RA的西醫(yī)病理特點(diǎn)

RA是一種自身免疫性疾病，其主要的表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的炎癥、關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)遭到破壞和侵蝕、滑膜組織過度增殖以及功能異常[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，RA的病理表現(xiàn)主要為大量漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞導(dǎo)致滑膜組織炎癥反應(yīng)，例如成纖維細(xì)胞增生、滑膜增厚、血管翳形成，血管翳入侵骨或軟骨內(nèi)，軟骨細(xì)胞壞死、破壞，其中血液及關(guān)節(jié)局部纖凝異常是RA的一個(gè)重要病理特征[13-14]。在RA的病理進(jìn)展中，免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子起著非常重要的作用，活化的免疫細(xì)胞其分泌的細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的分化。如白細(xì)胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在眾多細(xì)胞因子中起到關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1可誘導(dǎo)急性期的反應(yīng)，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，血液中的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子相互作用匯集關(guān)節(jié)內(nèi)，從而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。而TNF-α主要由巨噬細(xì)胞與單核細(xì)胞產(chǎn)生，在RA發(fā)病過程中首當(dāng)其沖是致熱原作用，中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活B細(xì)胞等介導(dǎo)免疫反應(yīng)；其次是分泌炎性介質(zhì)，如前列腺素、膠原酶等，機(jī)理是誘導(dǎo)軟骨和成纖維細(xì)胞合成與分泌炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致滑膜炎性反應(yīng)和軟骨破壞[15]。這些細(xì)胞因子通過介導(dǎo)破骨細(xì)胞的異常激活、蛋白水解酶的產(chǎn)生，促使滑膜細(xì)胞增殖和炎癥中發(fā)揮重要作用，最終導(dǎo)致滑膜增生、血管翳形成及關(guān)節(jié)軟骨和基質(zhì)破壞。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)存在凝血-纖溶系統(tǒng)的改變，臨床上則表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，進(jìn)而表明高凝狀態(tài)也是RA的臨床表現(xiàn)之一[16]。汪元等[17]觀察74例RA患者的血小板參數(shù)，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期RA患者血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板容積比、血小板平均體積升高，且與血瘀證有相關(guān)性。因此RA的滑膜增生、高凝狀態(tài)、血管翳的形成等都可歸屬于中醫(yī)學(xué)“血瘀證”的范疇。

4 三七的現(xiàn)代藥理研究

三七味甘、微苦，溫，功主散瘀止血、消腫定痛?！侗静菥V目》中言三七：“止血散血定痛，金刃箭傷、跌撲杖瘡、血出不止者，嚼爛涂，或?yàn)槟街溲粗?。亦主吐血衄血，下血血痢，崩中?jīng)水不止，產(chǎn)后惡血不下，血運(yùn)血痛，赤目癰腫，虎咬蛇傷諸病?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其有效成分包括無機(jī)離子與無機(jī)鹽類、氨基酸、黃酮類、三七多糖、生物堿、抗菌蛋白糖類、瑙醇成分揮發(fā)油、三七素以及三七皂苷類等[18]。三七的主要化學(xué)成分及公認(rèn)的主要有效成分為皂苷類化合物[19]。從20世紀(jì)40年代起，三七得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注及研究，揭示了三七在血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功效，抗炎、抗衰老、抗腫瘤等多方面的生理活性[20]。陸仕華等[21]用三七總皂苷腸溶微丸對(duì)高脂血癥家兔血液流變影響研究發(fā)現(xiàn)，其能降低家兔全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，具有改善血液流變學(xué)和微循環(huán)、抗血小板聚集和抗血栓形成的效果。郭鈺琪等[22]認(rèn)為，三七皂苷R1可有效防止血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血管新生，其機(jī)理是通過抑制炎癥因子IL-17過度釋放，減弱其與TNF-α的協(xié)同效應(yīng)，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化，修護(hù)受損內(nèi)皮屏障。姜輝等[23]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能顯著抑制促炎因子IL-1、IL-6、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)，升高抑炎因子IL-10的水平，調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡。李學(xué)東等[24]研究也發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能促進(jìn)前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化、增殖，進(jìn)而促進(jìn)骨重建，并且能抑制NF-κB受體激活蛋白配體的表達(dá)，減少破骨細(xì)胞的生成與活性，抑制骨吸收，發(fā)揮促成骨作用。周小玲等[25]研究表明，三七總皂苷對(duì)降低大鼠外周血白細(xì)胞移行抑制指數(shù)，提高外周血中粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬率，增強(qiáng)機(jī)體的全身特異性細(xì)胞免疫功能發(fā)揮重要作用。

5 三七在RA中的應(yīng)用

由于三七抗血栓、抗炎、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等作用，在臨床逐步被應(yīng)用，其在RA治療方面也越來越受重視。姚茹冰等[26]觀察三七總皂苷治療活動(dòng)期RA臨床療效，對(duì)照組應(yīng)用甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用三七總皂苷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)等治療后改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）；紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及類風(fēng)濕因子等治療后改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.01）。張佳紅等[27]在西藥基礎(chǔ)上，加用血塞通注射液（三七總皂苷為主要成分）治療活動(dòng)期RA，與西藥組對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組反映RA活動(dòng)度的PLT、CRP、銅藍(lán)蛋白（CER）、α1-酸性糖蛋白（AAG）均下降明顯，治療組臨床癥狀及療效優(yōu)于對(duì)照組。

6 結(jié) 語

三七作為傳統(tǒng)的中藥材，已在臨床上廣泛應(yīng)用，其臨床療效及安全性已經(jīng)被大家認(rèn)可，但在RA的臨床應(yīng)用還較少，目前臨床上關(guān)于三七治療RA的相關(guān)報(bào)道不多，還缺乏更多可靠的證據(jù)。但大量研究證實(shí)，其對(duì)抗血栓、抗血小板凝集、抗炎、抗纖維化、抗骨組織破壞、調(diào)節(jié)免疫等方面有一定的改善作用。部分試驗(yàn)證實(shí)，其對(duì)RA關(guān)節(jié)壓痛腫脹、炎癥指標(biāo)、紅細(xì)胞沉降率有很好的改善作用。相信隨著三七在RA治療方面更加深入的研究及應(yīng)用，會(huì)有更多有力證據(jù)支持三七在RA治療方面的優(yōu)勢。

7 參考文獻(xiàn)

[1] 陳世云.蜂針治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床有效性及安全性研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[2] 陸再英，鐘南山，謝毅，等.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：848.

[3] 潘 惠，汪元，陳磊.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥臨床研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（5）：65-69.

[4] 林如祥，韓渝.淺談?lì)愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)分型治

療[J].國醫(yī)論壇，2007，22（1）：16.

[5] 朱建炯，陶霞.血瘀論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西解釋[J].中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2006，4（2） ：756.

[6] 周學(xué)平，吳勉華，潘裕輝，等.瘀熱病機(jī)研究述評(píng)[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24（4）：217-220.

[7] 婁玉鈐.中國風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：4030-4034.

[8] 唐先平，胡蔭奇.“痰瘀相關(guān)”與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[J].中華中醫(yī)藥雜志，2005，20（3）：173-176.

[9] 葉錦夏，陳進(jìn)春，邱明山.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痰瘀積分與炎癥因子相關(guān)性研究[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2015，14（6）：51-54.

[10] 夏璇，黃清春，接力剛.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎“血瘀證”的研究進(jìn)展[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，33（4）：66-70.

[11] 王永炎，杜懷棠，田德錄.董建華醫(yī)學(xué)文集[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2000：181-185.

[12] MOR A，ABRAMSON SB，PILLINGER MH.The fibroblast-like synovial cell in rheumatoid arthritis：a key player in inflammation and joint destruction[J].Clin Immunol，2005，115（2）：118-128.

[13] COOLES FA，ISAACS JD.Pathophysiology of rheumatoid arthritis[J].Curr Opin Rheumatol，2011，23（3）：233-240.

[14] BELCH JJ，MCARDLE B，MADHOK R，et al.Decreased plasma fribrinolysis in Patients with rheumatoid

arthritis[J].Ann Rheum，1984，43（6）：774.

[15] LORENZ HM，KALDEN JR.Perspectives for TNF-alpha-targeting therapies[J].Arthritis Research，2002，4（Suppl 3）：S17.

[16] 章平衡，劉健，談冰，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者高凝血狀態(tài)與核因子κB活化及致炎因子增加有關(guān)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2016，32（3）：364-368.

[17] 汪元，劉健，余學(xué)芳，等.血小板參數(shù)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)指標(biāo)及臨床癥狀相關(guān)性分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（6）：5-7.

[18] 李志紅.中藥三七的化學(xué)成分和藥理作用[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（26）：37.

[19] 夏鵬國，張順倉，梁宗鎖，等.三七化學(xué)成分的研究歷程和概況[J].中草藥，2014，45（17）：2564-2570.

[20] 楊志剛，陳阿琴，俞頌東.三七藥理研究新進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2005，39（4）：59-62.

[21] 陸仕華，巫麗麗，劉華鋼，等.三七總皂苷腸溶微丸對(duì)高脂血癥家兔血液流變學(xué)的影響[J].中國藥師，2017，20（4）：658-660.

[22] 郭鈺琪，齊冬梅，郝鈺，等.三七皂苷R1調(diào)節(jié)炎性T細(xì)胞亞群保護(hù)血管內(nèi)皮的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2012，28（2）：240-244.

[23] 姜輝，汪永忠，劉曉闖，等.三七總皂苷對(duì)肝纖維化大鼠細(xì)胞因子的影響[J].中藥材，2013，36（7）：1123-1127.

[24] 李學(xué)東，陳斌，鄭創(chuàng)義，等.三七總皂甙對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨分化及成骨作用的調(diào)節(jié)[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15（5）：371-373.

[25] 周小玲，李永偉，李逢春，等.三七總皂甙對(duì)大鼠免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18（3）：360-361.

[26] 姚茹冰，郭郡浩，蔡輝.三七總皂苷治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，34（6）：501-503.

[27] 張佳紅，王晉平，王慧娟.三七總皂苷調(diào)整類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫相關(guān)內(nèi)環(huán)境失衡狀態(tài)的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（7）：589-592.

收稿日期：2018-03-17；修回日期：2018-05-14