不同雙聯(lián)抗血小板方案對急性冠狀動脈綜合征合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術后殘余血小板高反應性及主要心血管不良事件與出血事件風險的影響

馬素霞 吳慧穎

已有研究顯示，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者行積極有效抗血小板干預可有效降低主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生風險，提高生活質量及改善遠期預后[1]；其中以阿司匹林+氯吡格雷方案最為常用，但氯吡格雷需經(jīng)肝代謝后方可形成活性產(chǎn)物這一特點，使得患者間抗血小板治療效果差異性較大[2]；而替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，無需經(jīng)肝代謝即可發(fā)揮較氯吡格雷更佳療效[3]。而糖尿病作為ACS患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)術后殘余殘余血小板高反應性和遠期MACE發(fā)生獨立危險因素之一[4]，理論上替格瑞洛應用較氯吡格雷應用可使患者獲得更臨床獲益，但尚缺乏相關對照研究加以證實。本文選取我院2015年1月至2016年12月，收治ACS合并T2DM患者共120例，分別在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷和替格瑞洛進行抗血小板干預，探討不同雙聯(lián)抗血小板方案對ACS合并T2DM患者PCI術后殘余血小板高反應性、MACE及出血事件風險的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.臨床資料 研究對象選取我院2015年1月至2016年12月間，收治ACS合并T2DM患者共120例，根據(jù)抗血小板方案不同分為對照組(63例)和觀察組(57例)；兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

(1)納入標準：①符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》(2012年)診斷標準[5]；②糖尿病病史；③年齡40～80歲；④1支及以上冠狀動脈主血管或主分支直徑狹窄程度超過75%；⑤順利完成PCI手術。

(2)排除標準：①研究藥物應用禁忌證；②消化道潰瘍及出血病史；③入組前8周服用P4503A 阻滯及誘導劑；④入組前6 個月內腦卒中及大手術史；⑤凝血功能障礙；⑥ALT/AST>正常高限5倍及以上；⑦血肌酐>221 μmol/L；⑧心功能≥III級；⑨心源性休克；⑩臨床資料不全。

2.治療方法 兩組患者PCI術前給予阿司匹林(上海北杰集團關東藥業(yè)有限公司產(chǎn)，規(guī)格300mg，國藥準字H22022148)300mg口服；同時術后給予阿

表1 兩組患者一般資料比較

注：NSTEMI：非ST段抬高性心肌梗死；UAP：不穩(wěn)定型心絞痛；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑

司匹林(生產(chǎn)廠家、規(guī)格及國藥準字同術前)口服，100mg/d；對照組患者術前加用氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格75mg，國藥準字H20056410]300mg口服，術后加用氯吡格雷(生產(chǎn)廠家、規(guī)格及國藥準字同術前)75mg/d，口服；觀察組患者術前給予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生產(chǎn)，規(guī)格90mg，進口批準文號H20130058)180mg口服，術后加用替格瑞洛(生產(chǎn)廠家、規(guī)格及國藥準字同術前)90mg/d，口服；兩組患者觀察時間均為12周。

3.觀察指標 ①記錄患者術后殘余血小板高反應性發(fā)生例數(shù)，計算百分比；采用光比濁法進行血小板聚集率檢測，高反應性判定標準為血小板最大聚集率>46%[5]；②術后24h血栓彈力圖指標檢測采用美國Haemoscope公司生產(chǎn)AX5000型TEG凝血分析儀，檢測標本為晨起空腹靜脈血，包括花生四烯酸途徑(AA)抑制率、二磷酸腺苷(ADP)抑制率及二磷酸腺苷誘導最大血塊強度(MA-ADP)；③隨訪12周，記錄患者全因死亡和MACE發(fā)生例數(shù)，計算百分比，其中MACE包括支架內血栓、腦卒中、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死；④隨訪12周，記錄患者輕微出血和小出血事件發(fā)生例數(shù)，計算百分比；其中輕微出血判定標準為HGB下降<3g/L；小出血判定標準Wie HGB下降為3～5g/L[5]。

4.統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS18.0軟件計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分數(shù)記錄,計數(shù)資料采用χ2檢驗或確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組患者殘余血小板高反應性發(fā)生率比較 對照組和觀察組患者殘余血小板高反應性發(fā)生率分別為58.7%(37/63)，31.6%(18/57)；觀察組患者殘余血小板高反應性發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者全因死亡率和MACE發(fā)生率比較[n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

2.兩組患者術后24h血栓彈力圖指標水平比較 觀察組患者術后24h血栓彈力圖指標水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者術后24h血栓彈力圖指標水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05

3.兩組患者全因死亡率和MACE發(fā)生率比較 兩組患者全因死亡率、腦卒中、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組患者支架內血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，其中對照組中2例PCI 術后7d內而出現(xiàn)再發(fā)心梗，2例PCI 后2d再發(fā) NSTEMI，另1例術后2h再發(fā)心肌梗死，均因支架內血栓導致；見表3。

4.兩組患者出血事件發(fā)生率比較 兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；見表4。

表4 兩組患者血事件發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

作為ACS患者臨床治療主要方案之一，PCI術后易出現(xiàn)支架內血栓、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死等多種心血管不良事件[6]；大量臨床報道顯示，聯(lián)合抗血小板方案應用能夠改善行PCI術ACS患者臨床預后，提高日常生活質量[7]；其中阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板方案較阿司匹林單用能夠更有效降低術后心血管缺血事件發(fā)生率，但亞急性與晚期支架內血栓風險仍居高不下，而國外學者報道認為，這一現(xiàn)象與部分患者對于氯吡格雷反應性較低密切相關[8]。

已有研究顯示，高血糖可增加血小板表面 P選擇素合成水平，提高PKC活性，刺激糖化血小板表面蛋白表達，進而導致細胞膜表面流動性下降，這可能是導致以上問題出現(xiàn)關鍵原因之一[9]；而血小板抗凝分子反應性異常、細胞內Ca2+濃度升高、血小板脫顆粒現(xiàn)象出現(xiàn)及GPⅡb/Ⅲa 受體水平上調均可能參與殘余血小板反應性增加病情發(fā)生過程中[10]。大量臨床報道提示[11]，ACS合并T2DM患者中氯吡格雷低反應性比例較單純ACS患者顯著提高，而隨訪MACE風險亦增加20%～30%。

代動力學報道顯示，氯吡格雷活性發(fā)揮需經(jīng)肝臟代謝方可實現(xiàn)，而代謝后活性物質量僅為前體物10%～20%，而轉化率主要受CYP2C19基因表達水平影響；故氯吡格雷口服后患者抗血小板效果間療效存在較大差異[9]。而T2DM可引起患者體內血管內皮功能、凝血及纖溶途徑出現(xiàn)異常，進而造成PCI術后殘余血小板反應性增加[12]；而替格瑞洛則是環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，其主要作用于P2Y12受體而發(fā)揮抗血小板效應；相較于氯吡格雷，替格瑞洛無需經(jīng)肝臟代謝即可起效，進入人體后達血藥峰值更快且高度可逆；相關回顧性研究證實[13]，替格瑞洛較氯吡格雷可有效降低ACS合并T2DM患者心血管不良事件發(fā)生幾率，且出血事件風險未見明顯增加。

本次研究結果中，觀察組患者殘余血小板高反應性發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組患者術后24h血栓彈力圖指標水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，證實加用替格瑞洛有助于降低ACS合并T2DM患者術后血小板高反應性比例，提高抗血小板效果，與以往報道基本一致。同時觀察組患者支架內血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，則表明ACS合并T2DM患者給予阿司匹林+替格瑞洛抗血小板方案治療后能夠進一步避免支架內血栓發(fā)生，改善遠期預后；已有研究顯示[11]，血小板反應性增高是導致亞急性支架內血栓發(fā)生主要病因；其中氯吡格雷無反應者繼發(fā)支架內血栓風險較其他人群亦顯著增加。

本次研究結果中，兩組患者全因死亡率、腦卒中、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明相較于氯吡格雷，替格瑞洛口服治療ACS合并T2DM患者并未有效降低患者腦卒中、再發(fā)心肌梗死及死亡風險，筆者認為入選患者人數(shù)不足、個體差異較大可能是造成這一現(xiàn)象主要原因。而兩組患者出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，則提示替格瑞洛應用后安全性方面與氯吡格雷較為接近，與國外研究結果基本符合。

綜上所述，相較于氯吡格雷，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛用于ACS合并T2DM患者可顯著降低殘余血小板高反應性，提高抗血小板效果，并有助于預防支架內血栓發(fā)生。