高尿酸血癥對35歲以下青年非吸煙人群冠心病發(fā)生的影響

呂 賽 周玉杰 劉 巍 劉宇楊 王建龍

隨著人們生活節(jié)奏加快，精神壓力增大等因素，青年冠心病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[1]。既往關(guān)于吸煙與青年冠心病發(fā)生的關(guān)系研究較多，且明確表明吸煙是青年冠心病發(fā)生的很強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。然而，關(guān)于青年非吸煙人群中冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究較少。近年來高尿酸血癥與冠心病的關(guān)系日益受到關(guān)注。研究顯示高尿酸血癥能夠通過多種機(jī)制如刺激血管收縮，參與炎癥反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能受損等導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[4-6]。因此本文旨在青年非吸煙人群中進(jìn)一步研究非傳統(tǒng)因素高尿酸血癥對于冠心病發(fā)生的影響。

資料與方法

1.研究對象 入選于2005年1月至2015年12月,因胸痛在北京安貞醫(yī)院入院并且行冠狀動(dòng)脈造影檢查的18～35歲青年非吸煙患者393例。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①患腫瘤、痛風(fēng)、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能損害(估算腎小球?yàn)V過率<60mL·min-1·1.73m-2)的患者；②入院前應(yīng)用過對于尿酸水平有影響的利尿劑或降壓藥物者(氯沙坦鉀氫氯噻嗪片、復(fù)方鹽酸阿米洛利片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片)。所有病例的采集來源于患者的原始病例，對于部分病史不全的患者通過電話方式進(jìn)行隨訪。

2.臨床資料采集 包括對年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、嗜酒史及家族史等相關(guān)病史的采集。由一名臨床醫(yī)師通過病案管理系統(tǒng)采集、錄入臨床信息，由經(jīng)驗(yàn)豐富的上級臨床醫(yī)師進(jìn)行校正。避免了觀察偏性的發(fā)生。高血壓參照2010年高血壓防治指南，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，有2次增高即收縮壓≥140mmHg (1mmHg=0.133kPa)和/或舒張壓≥90mmHg；或既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物者[7]。糖尿病參照1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，有癥狀的患者加上空腹血糖≥7.0mmol/L、行糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)血糖≥11.1 mmol/L、或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，若無癥狀，需測兩次血糖；或既往有糖尿病病史者[8]。根據(jù)2016年《中國成人血脂異常防治指南》，TC≥6.2mmol/L, TG≥2.3mmol/L，LDL-C≥4.1mmol/L, HDL-C<1.0mmol/L可定義為血脂異常[9]。父母或兄弟姐妹等一級親屬患有冠心病定義為冠心病家族史。

3.生物化學(xué)指標(biāo)檢測 患者禁食12h后，第一天入院時(shí)，采集空腹靜脈血。TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖水平、尿酸水平測定應(yīng)用生化分析儀。均由經(jīng)驗(yàn)十分豐富的檢驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行采集。高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為男性血尿酸水平超過420μmol/L，女性血尿酸水平超過357μmol/L[10]。

4.冠狀動(dòng)脈造影 采用常規(guī)投照體位分別對左右冠狀動(dòng)脈造影。左冠狀動(dòng)脈至少4個(gè)投照體位，右冠狀動(dòng)脈至少2個(gè)投照體位。將冠狀動(dòng)脈主要分支中至少有一處管腔狹窄≥50%或臨床診斷為急性心肌梗死的患者列為冠心病組。將無管腔狹窄或任意管腔狹窄均<50%的患者列為非冠心病組。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示。單因素分析中，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示, 采用秩和檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型分析高尿酸血癥與冠心病發(fā)生的關(guān)系。以P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.高尿酸血癥組與血尿酸水平正常組基線特征的比較 入選患者共393例，平均年齡(31.6±3.7)歲，其中男性所占比例為83.5%。高尿酸血癥組與血尿酸水平正常組相比，男性、高血壓比例、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血肌酐水平、TG、HDL-C水平,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而冠心病家族史、糖尿病史比例、LDL-C水平、TC水平,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組基線特征的比較

2.冠心病組與非冠心病組高尿酸血癥及血尿酸水平比較 冠心病組共246例，非冠心病組共147例。冠心病組血尿酸水平高于非冠心病組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(376.04±91.63)vs.(354.62±82.71)μmol/L,P=0.02]。冠心病組高尿酸血癥比例高于非冠心病組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(33.5%vs.19.4%，P<0.01，表2)。

3.冠心病組與非冠心病組臨床資料比較 冠心病組合并冠心病家族史、糖尿病史多于非冠心病組(P<0.05)。冠心病組BMI水平高于非冠心病組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。冠心病組HDL-C水平低于非冠心病組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而高血壓病史、飲酒史在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表2 兩組患者高尿酸血癥及血尿酸水平比較

表3 兩組臨床資料比較

4.高尿酸血癥與冠心病發(fā)生的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高尿酸血癥是冠心病發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素(OR=1.846，95%CI=1.086，3.140，P=0.024)。傳統(tǒng)因素HDL-C水平是冠心病發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)保護(hù)因素(OR=0.964，95%CI=0.938，0.990，P=0.008)。詳見表4。

表4 高尿酸血癥與冠心病發(fā)生的Logistic回歸分析

討 論

本文在因胸痛于我院入院且行冠狀動(dòng)脈造影檢查的18～35歲青年非吸煙人群中進(jìn)行研究，結(jié)果表明冠心病組中高尿酸血癥比例，血尿酸水平均高于非冠心病組。盡管高尿酸血癥組與血尿酸水平正常組兩組間一些基線資料不平衡，我們進(jìn)一步應(yīng)用了多元回歸分析校正其它對于冠心病有影響的因素的作用，得出了高尿酸血癥為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥相對于血尿酸水平正常組，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加0.846倍。非傳統(tǒng)因素高尿酸血癥是唯一的冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而并非高血壓、高血糖，說明在青年非吸煙人群中，高尿酸血癥對于冠心病的發(fā)生起著十分重要的作用。一項(xiàng)關(guān)于年齡在20～50歲間的絕經(jīng)前女性血尿酸水平與冠心病發(fā)生關(guān)系的橫斷面研究顯示，血尿酸水平與冠心病發(fā)生顯著相關(guān)(P=0.013)。并且，高尿酸血癥是冠心病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=1.51，95%CI=1.11，2.53，P=0.05)[11]。另一項(xiàng)關(guān)于平均年齡為(40±4)歲的人群中(CARDIA數(shù)據(jù)庫)血尿酸水平與亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究顯示，無論男性、女性，冠狀動(dòng)脈鈣化(即亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo))的發(fā)生和嚴(yán)重程度與血尿酸水平直接相關(guān)，支持假說即：血尿酸可能獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程[12]。一項(xiàng)由786例年齡<45歲的早發(fā)冠心患者群參加的研究顯示，血尿酸水平>476μmol/L時(shí)，3支病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.345,95%CI=1.335～4.119)[13]。

在冠心病動(dòng)脈粥樣硬化形成的過程中，尿酸直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成并加速其發(fā)展，其機(jī)制除了眾所周知的尿酸鹽結(jié)晶的作用以外，開始出現(xiàn)這樣的結(jié)論，也就是非結(jié)晶的可溶性尿酸也有組織損傷這方面的作用[14-15]。同樣的結(jié)論也延伸到無癥狀的高尿酸血癥[16-19]。研究表明，腎尿酸鹽-陰離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)器URAT-1可使尿酸穿透內(nèi)皮細(xì)胞，尿酸的作用從抗氧化劑變成了一個(gè)強(qiáng)大的助氧化劑[20]。并且，尿酸刺激的趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1和炎癥標(biāo)志物能夠通過引發(fā)炎癥并激活免疫反應(yīng)引起冠心病[16, 21]。

同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)HDL-C是冠心病發(fā)生的保護(hù)因素，隨著HDL水平的升高，冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降0.036倍。冠心病主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，而HDL-C作為其中“好”的膽固醇，具有逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗氧化及保護(hù)血管內(nèi)皮的作用,從而抑制了冠心病的發(fā)病及進(jìn)展[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)HDL水平在冠心病組中降低，并且低HDL水平與冠心病發(fā)生顯著相關(guān)，說明HDL-C對于青年非吸煙人群冠心病的發(fā)生亦具有保護(hù)作用。

≤35歲的人群有時(shí)會(huì)被定義為非常年輕的群體(very young)[24]。本文將年齡上限下調(diào)至35歲，得出結(jié)論，即高尿酸血癥與35歲以下青年非吸煙人群中冠心病發(fā)病顯著相關(guān)。希望對于非吸煙的更早發(fā)冠心患者群的危險(xiǎn)因素有進(jìn)一步的認(rèn)識。既往一項(xiàng)由5 115例18～30歲的健康青年人參與的研究顯示，血尿酸濃度在男性中大于女性，在兩種性別中血尿酸水平隨著時(shí)間都有上升，并且與代謝指標(biāo)的惡化相關(guān)。在調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和生活方式的因素以后，心血管疾病的發(fā)生率和基礎(chǔ)尿酸水平呈正相關(guān)。而由于傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的同時(shí)作用，這種正相關(guān)性在全模型中并不顯著[25]。

擬診冠心病的青年非吸煙患者，血生化指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，冠心病組與非冠心病組之間高尿酸血癥比例、血尿酸水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其對于非吸煙青年人冠心病的診斷有參考價(jià)值，在臨床工作中應(yīng)給予關(guān)注。

對于青年非吸煙人群，從冠心病預(yù)防角度而言，應(yīng)對高尿酸血癥予以重視。對于這部分人群，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步指導(dǎo)患者注意飲食習(xí)慣，包括食用低嘌呤飲食，戒酒以控制尿酸水平在正常范圍內(nèi)，積極控制可控因素，以預(yù)防冠心病的發(fā)生，具有重要的社會(huì)意義。