雷米普利對(duì)急性心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后非罪犯病變進(jìn)展的抑制作用

王 健 柳景華 王長(zhǎng)華 王韶屏 王 平 鄭 澤 秦宇君 王雪杰 何松原

雖然急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(pertaneous coronary intervention,PCI)可挽救瀕死心肌，降低心血管事件，改善患者的預(yù)后。但本課題組的前期臨床研究顯示，急性STEMI患者直接PCI后非罪犯病變可能發(fā)生不穩(wěn)定性變化，且非罪犯病變的不穩(wěn)定變化被認(rèn)為是目前急性心肌梗死直接PCI術(shù)后影響預(yù)后的重要因素[1]。本課題組的前期基礎(chǔ)研究顯示，非罪犯病變進(jìn)展主要是由于急性心肌梗死時(shí)兒茶酚胺水平增加，并通過(guò)血管緊張素II-MAPK-Cx43通路導(dǎo)致非罪犯病變平滑肌細(xì)胞增生所致。因此，本研究擬臨床觀察血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑雷米普利是否能對(duì)非罪犯病變進(jìn)展具有抑制作用，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

資料與方法

1.一般資料 順序入選2010年1月至2013年12月,在安貞醫(yī)院心內(nèi)科病房成功接受罪犯血管直接PCI治療的急性STEMI患者200例，其中男性127例，女性73例,年齡28～75歲，平均(60.1±11.3)歲。急性STEMI 的診斷采用國(guó)際通用診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(1)入選患者必須同時(shí)具備：①缺血性胸痛發(fā)作<12 h；②冠狀動(dòng)脈造影能夠確定罪犯病變，該血管閉塞或高度狹窄，PCI方法能夠處理，非罪犯病變狹窄程度<70%，無(wú)需PCI干預(yù)；③無(wú)抗凝、抗血小板治療禁忌證。

(2)主要排除標(biāo)準(zhǔn)：既往梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct-related artery, IRA)接受過(guò)PCI治療(n=3)，KIlip分級(jí)≥3級(jí)(n=3)，左或右束支傳導(dǎo)阻滯(n=4)，梗死相關(guān)動(dòng)脈過(guò)度迂曲或嚴(yán)重鈣化(n=5)，左心室射血分?jǐn)?shù)<35%(n=5),無(wú)臨床和造影隨訪(fǎng)(n=10)，直接PCI術(shù)后住院期間死亡(n=4)，直接PCI術(shù)后2周內(nèi)死亡(n=3)(以排除亞急性支架內(nèi)血栓)，因罪犯病變?cè)侏M窄行再次PCI術(shù)(n=17)。

2.方法 所有患者術(shù)前開(kāi)始口服阿司匹林300mg，繼之100mg/d；術(shù)前口服氯吡格雷600mg負(fù)荷量，繼之75mg/d，連服9～12個(gè)月；同時(shí)服用降脂、擴(kuò)冠藥物。術(shù)中給予低分子肝素或普通肝素4 000～10 000u，術(shù)后給予低分子肝素(0.5～0.75mg/kg,1次/12h)皮下注射5～7d或普通肝素600～800u/h維持靜脈點(diǎn)滴48h，繼之低分子肝素(0.5～0.75mg/kg,1次/12h)皮下注射5～7d。采用Judkins造影方法行冠狀動(dòng)脈造影檢查，按美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(ACC/AHA)標(biāo)準(zhǔn)[2]對(duì)病變分型，應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管(DIVER CE)對(duì)含血栓病變行血栓抽吸，常規(guī)方法在罪犯病變置入支架。手術(shù)成功指殘余狹窄<20%，心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction trial,TIMI)分級(jí)血流III級(jí)且無(wú)急性并發(fā)癥(死亡、心肌梗死、急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))，住院期間無(wú)嚴(yán)重心臟事件(心源性死亡、心肌梗死和再次血運(yùn)重建術(shù))。根據(jù)出院時(shí)雷米普利(瑞泰，賽諾菲(北京)制藥有限公司)的劑量是否超過(guò)2.5mg/d分為：(a)大劑量組(2.5～10mg/d)；(b)小劑量組(1.25～2.5mg/d)[3-4]。

3.觀察指標(biāo) 12個(gè)月因非罪犯病變進(jìn)展行再次血管重建率，以及患者的臨床及造影特點(diǎn)。并對(duì)患者的血清兒茶酚胺水平(腎上腺素和去甲腎上腺素)和C反應(yīng)蛋白水平進(jìn)行測(cè)定。

通過(guò)心電圖和冠狀動(dòng)脈造影來(lái)確定罪犯病變。采用定量冠狀動(dòng)脈造影方法(QCA)對(duì)初次造影和隨訪(fǎng)造影結(jié)果進(jìn)行分析。根據(jù)病變類(lèi)型把罪犯病變分為簡(jiǎn)單病變(A或B1型病變)和復(fù)雜病變(B2或C型病變)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13. 0軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料間的比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier方法；變量之間的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.200例患者完成臨床及造影隨訪(fǎng) 大劑量組患者87例(男性56 例，女性31例)，其中6例患者(男性4例，女性2例)因非罪犯病變進(jìn)展行再次PCI治療；小劑量組患者113例(男性72例，女性41例)，其中20例患者(男性13例，女性7例)因非罪犯病變進(jìn)展行再次PCI治療。大劑量組患者因非罪犯病變進(jìn)展行再次PCI率低于小劑量組患者(6.9%vs.17.7%,P<0.05)。

2.兩組患者[大劑量組(87例，男性56例，女性31例)，小劑量組(113例，男性72例，女性41例)]基線(xiàn)特征方面，在年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、既往心肌梗死、既往PCI、既往CABG、β受體阻滯劑、他汀類(lèi)降脂藥、心率、收縮壓、LVEF、血清兒茶酚按水平，血清LDL-C，血清CRP，血清cTnI 峰值，發(fā)病至再灌注時(shí)間，MBG 0-1，預(yù)擴(kuò)張率，含血栓病變率，≥2支血管病變率，側(cè)支循環(huán)發(fā)生率，罪犯病變長(zhǎng)度，復(fù)雜病變率，基線(xiàn)狹窄程度等方面均無(wú)顯著性差異(P均>0.05)，而在隨訪(fǎng)狹窄程度和再次PCI率方面的差異具有顯著性(分別P<0.0001，P<0.05，表1)。非罪犯病變?cè)俅蜳CI的26例患者中，12例患者急性STEMI患者非罪犯病變狹窄程度為50%～70%，8例患者狹窄程度為零～50%。6例患者非罪犯病變無(wú)狹窄。兩組患者的無(wú)事件生存率比較顯示，大劑量組患者的無(wú)事件生存率顯著高于小劑量組患者(P<0.05，圖1)。

表1 兩組患者的臨床和造影基線(xiàn)特征

注：兩組比較，*P<0.05

圖1 兩種劑量組患者的無(wú)事件生存率比較

3.在非罪犯病變基線(xiàn)病變類(lèi)型方面，大劑量隨訪(fǎng)正常組，大劑量再次PCI組，小劑量隨訪(fǎng)正常組，小劑量再次PCI組患者A、B1、B2和C型病變分別為[45(56%),25(31%),6(7%)和5(6%)]，[2(33%)，2(33%)，1(17%)和1(17%)]，[45(48%)，28(30%)，12(13%)，8(9%)]和[7(35%)，7(35%)，4(20%)，和2(10%)]。四組患者在非罪犯病變基線(xiàn)病變類(lèi)型方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 非罪犯病變基線(xiàn)病變類(lèi)型[n(%)]

4.12個(gè)月生物標(biāo)志物及ACEI用量隨訪(fǎng)結(jié)果，隨訪(fǎng)正常組和再次PCI組在血清E水平，血清NE，血清CRP水平，和ACEI用量方面具有顯著性差異，(分別P<0.0001，P<0.0001，P<0.001，P<0.0001)。而在血清LP(a)水平(P=0.17)，血清LDL-C水平(P=0.48)，血清TG水平(P=0.32)，血清HDL-C水平(P=0.15)，和血清低HDL-C比率(P=0.67)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 生物標(biāo)志物及ACEI用量隨訪(fǎng)結(jié)果

5.隨訪(fǎng)正常組和再次PCI組患者非罪犯病變狹窄程度變化和臨床相關(guān)因素的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清E水平(r=0.94，P<0.0001)、血清NE水平(r=0.95，P<0.0001)和血清CRP水平(r=0.89，P<0.0001)和非罪犯病變狹窄程度成顯著正相關(guān)；而ACEI用量和非罪犯病變狹窄程度變化成顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.97，P<0.0001，表4)。

表4 影響非罪犯病變狹窄程度變化的相關(guān)性分析

討 論

目前認(rèn)為急性STEMI患者針對(duì)罪犯血管的直接PCI術(shù)可顯著降低患者的心血管事件發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。但是臨床上40%～65%的急性心肌梗死合并有3支血管病變，這類(lèi)患者罪犯血管直接PCI術(shù)后的隨訪(fǎng)研究顯示，非罪犯病變由臨界病變逐漸發(fā)展為嚴(yán)重病變，非罪犯病變的病變會(huì)逐步加重，并由穩(wěn)定性斑塊變轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定性斑塊，導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生率增加，成為急性心肌梗死直接PCI術(shù)后死亡的一個(gè)重要原因[1]。

目前，有關(guān)急性STEMI患者非罪犯病變方面的研究較少。2002年，Hanratty 等[5]對(duì)548例行直接PCI的急性STEMI患者的非罪犯病變進(jìn)行了造影隨訪(fǎng)研究顯示，急性STEMI發(fā)病時(shí)非罪犯病變的狹窄程度較后期造影隨訪(fǎng)時(shí)顯著加重，提示炎癥和痙攣機(jī)制可能參與急性STEMI發(fā)病時(shí)非罪犯病變的狹窄。2010年，Tsiamis等[6]對(duì)117例接受PCI治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的非罪犯病變進(jìn)行了造影隨訪(fǎng)研究，結(jié)果顯示術(shù)后3個(gè)月非罪犯病變逐漸加重、趨于不穩(wěn)定，并且證實(shí)急性心肌梗死為非罪犯病變逐漸加重的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。2014年，Wang等[7]對(duì)急性心肌梗死直接PCI后非梗死相關(guān)動(dòng)脈病變進(jìn)展進(jìn)行了隨訪(fǎng)研究，結(jié)果顯示非梗死相關(guān)動(dòng)脈病變進(jìn)展是急性心肌梗死直接PCI后影響預(yù)后的主要因素，炎癥和應(yīng)激機(jī)制參與了非梗死相關(guān)動(dòng)脈病變進(jìn)展。

本研究對(duì)200例急性STEMI患者直接PCI治療后臨床隨訪(fǎng)12個(gè)月結(jié)果顯示，200例患者完成臨床及造影隨訪(fǎng)。大劑量組患者因非罪犯病變進(jìn)展行再次PCI率低于小劑量組患者(6.9%vs. 17.7%,P<0.05)。顯示大劑量雷米普利可能抑制非罪犯病變進(jìn)展。兩組患者(大劑量組和小劑量組)在年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、既往心肌梗死、既往PCI、既往CABG、β受體阻滯劑、他汀類(lèi)降脂藥、心率、收縮壓、LVEF、血清兒茶酚按水平，血清LDL-C，血清CRP，血清cTnI 峰值，發(fā)病至再灌注時(shí)間，MBG 0-1，預(yù)擴(kuò)張率，含血栓病變率，≥2支血管病變率，側(cè)支循環(huán)發(fā)生率，罪犯病變長(zhǎng)度，復(fù)雜病變率，基線(xiàn)狹窄程度等方面均無(wú)顯著性差異(均P>0.05)，而在隨訪(fǎng)狹窄程度和非罪犯血管病變?cè)俅蜳CI率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別P<0.0001，P<0.05,表1)。提示大劑量雷米普利可能會(huì)抑制非罪犯血管病變進(jìn)展，其機(jī)制可能為抑制血管緊張素II-MAPK-Cx43通路，從而抑制非罪犯血管病變進(jìn)[7]。兩種劑量組患者的無(wú)事件生存分析顯示，大劑量組的患者無(wú)事件生存率要優(yōu)于小劑量組患者，提示大劑量雷米普利對(duì)改善這類(lèi)患者的預(yù)后可能有益。

在非罪犯病變基線(xiàn)病變類(lèi)型方面，大劑量隨訪(fǎng)正常組，大劑量再次PCI組，小劑量隨訪(fǎng)正常組，小劑量再次PCI組患者在非罪犯病變基線(xiàn)病變類(lèi)型方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。提示病變類(lèi)型可能不是非罪犯病變進(jìn)展的影響因素。

12個(gè)月生物標(biāo)志物及ACEI用量隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)正常組和再次PCI組在血清E水平，血清NE，血清CRP水平，和ACEI用量方面具有顯著性差異。說(shuō)明血清兒茶酚按水平、炎癥嚴(yán)重程度和ACEI用量可能影響了非罪犯病變進(jìn)展[8-10]。

而在血清LP(a)水平，血清LDL-C水平，血清HDL-C水平，和血清低HDL-C比率方面均無(wú)顯著性差異。說(shuō)明血脂水平的差異可能不是非罪犯病變進(jìn)展的影響因素。

隨訪(fǎng)正常組和再次PCI組患者非罪犯病變狹窄程度變化和臨床相關(guān)因素的相關(guān)性分析顯示，血清E水平(r=0.94，P<0.0001)、血清NE水平(r=0.95，P<0.0001)和血清CRP水平(r=0.89，P<0.0001)和非罪犯病變狹窄程度變化成顯著正相關(guān)；而ACEI用量和非罪犯病變狹窄程度變化成顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.97，P<0.0001)。說(shuō)明血清兒茶酚按水平、炎癥程度可能是非罪犯病變進(jìn)展的重要影響因素[7-8]。大劑量ACEI類(lèi)藥物可能有助于延緩非罪犯病變進(jìn)展。