水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊的處方設(shè)計(jì)

史霞飛，李 楠，畢賢雙，李信科，于 青，劉東春

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水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊的處方設(shè)計(jì)

史霞飛，李 楠，畢賢雙，李信科，于 青，劉東春*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

粉末直接灌裝膠囊的方法制備摩爾比為1∶1的水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物（SUE0101）膠囊。采用單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)填充劑和助流劑的種類(lèi)和含量進(jìn)行初步的篩選。以膠囊的體外溶出度和膠囊內(nèi)容物的休止角為指標(biāo)通過(guò)響應(yīng)曲面法中的中心復(fù)合設(shè)計(jì)優(yōu)化膠囊填充劑和助流劑的精確含量，填充劑和助流劑的含質(zhì)量分?jǐn)?shù)取值為20%～40%和0.5%～1.5%設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，零點(diǎn)重復(fù)兩次，篩選出最佳用量，同樣的指標(biāo)篩選制備膠囊的最佳工藝。按照最優(yōu)處方重復(fù)三次驗(yàn)證水飛薊賓-熊去氧膽酸膠囊處方工藝的穩(wěn)定性和一致性。得到最佳工藝和最優(yōu)處方：乳糖含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%，氣相二氧化硅200含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.25%。將最優(yōu)處方的最佳工藝重復(fù)三次驗(yàn)證，證明膠囊的處方工藝科學(xué)、穩(wěn)定、可行。成功制備出工藝穩(wěn)定、安全可行的水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊。

藥劑學(xué)；共無(wú)定形物；響應(yīng)曲面法；水飛薊賓；熊去氧膽酸；膠囊

在中國(guó)，肝癌是非常常見(jiàn)的癌癥[1]。目前治療肝病，發(fā)展趨勢(shì)是走抗病毒、保肝、降酶聯(lián)合治療的道路[2]。水飛薊賓（silybin，SLB）是一種黃酮木脂素類(lèi)化合物，水溶性差。水飛薊賓可保護(hù)肝細(xì)胞，其保肝機(jī)制為抗氧化、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗纖維化、細(xì)胞膜穩(wěn)定作用和調(diào)節(jié)肝細(xì)胞再生能力等[3-4]。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是中藥熊膽的有效成分，是一種非細(xì)胞毒性的膽汁酸，臨床主要用于治療慢性肝炎和原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎等各種膽汁淤積性肝病[5-6]。有臨床聯(lián)合應(yīng)用水飛薊賓和熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪型肝炎，并與單用熊去氧膽酸P[7]，或單用水飛薊賓[8]進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩者同時(shí)應(yīng)用確實(shí)達(dá)到了更好的療效。因此為了提高水飛薊賓的體外累積溶出度及溶出速率，同時(shí)發(fā)揮二者藥物的協(xié)同作用，將水飛薊賓和熊去氧膽酸按照摩爾比1∶1的比例通過(guò)溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物（SUE0101）[9]，并且采用響應(yīng)曲面法中的中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化膠囊輔料的含量，應(yīng)用粉末直接灌裝膠囊的方法制備水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊。

1 儀器與材料

ESJ182-4電子天平（沈陽(yáng)龍騰電子有限公司），N-1000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛(ài)朗儀器有限公司），BX51偏光顯微鏡（日本奧林巴斯公司），200F3差示掃描量熱儀（德國(guó)耐馳公司），IFS55傅里葉變換紅外光譜儀（德國(guó)Bruker公司），UV1700紫外分光光度計(jì)（日本島津公司），MVS-1渦旋混合器（北京金北德工貿(mào)有限公司），ZRSG智能溶出測(cè)試儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）。

水飛薊賓（遼寧盤(pán)錦華成有限公司），熊去氧膽酸（淮北中邁生物科技有限公司），乳糖（德國(guó)美劑樂(lè)），氣相二氧化硅200（贏創(chuàng)工業(yè)集團(tuán)），無(wú)水乙醇、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉（天津永大化學(xué)試劑有限公司），水（市售娃哈哈純凈水）。

2 方法與結(jié)果

2.1 水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物的制備及表征

2.1.1 水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物的制備

采用溶劑蒸發(fā)法、共沉淀法制備共無(wú)定形物。精密稱(chēng)取摩爾比1∶1的水飛薊賓和熊去氧膽酸置于茄形瓶中，加入適量無(wú)水乙醇，在60 ℃水浴中使藥物完全溶解。在60 ℃溫度下，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑。溶劑完全蒸干后，收集茄形瓶中的干燥固形物，將干燥固形物放入研缽中適當(dāng)研磨，使沒(méi)有結(jié)塊，然后將研磨后粉末放入真空干燥器中，在30 ℃、真空度40～50 mmHg下繼續(xù)減壓干燥24 h。將完全干燥的樣品用研砵研磨并過(guò)篩孔孔徑為180 μm的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩，得到色澤均勻橙黃色粉末，4 ℃避光保存?zhèn)溆谩Ｖ频玫臉悠酚洖镾UE0101。水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物的制備流程圖見(jiàn)圖1。

Fig. 1 The preparation process of silybin/ursodeoxycholic acid evaporated co-amorphous drugs

2.1.2 水飛薊賓-熊去氧膽酸物理混合物的制備

按摩爾比1∶1精密稱(chēng)取SLB和UDCA，置于離心管中渦旋混合10 min，得到兩者的物理混合物（physical mixture, PM）。

2.1.3 水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物的質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)蒸發(fā)共沉淀法將水飛薊賓與熊去氧膽酸制備成共無(wú)定形物之后，體系的物相發(fā)生變化，在SUE制備過(guò)程中，有可能由于某些原因造成的工藝欠缺，那么藥物和載體就有可能不能形成無(wú)定形狀態(tài)的蒸發(fā)共沉淀物，相應(yīng)的其物相表征也會(huì)有差異。因此本研究通過(guò)測(cè)定水飛薊賓的體外溶出度、偏光顯微鏡（PLM）圖、傅里葉紅外（FTIR）光譜圖和DSC曲線(xiàn)等對(duì)共無(wú)定形物進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)估。

2.1.3.1 SUE0101體外溶出度的測(cè)定

參考《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版二部附錄XC溶出度測(cè)定第II法（槳法）進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。分別稱(chēng)取SUE0101和PM（按SLB計(jì)為15.3 mg），與麥芽糊精按質(zhì)量比為4∶3混合均勻后，裝入0 ?透明膠囊中備用。溶出介質(zhì)為pH值6.8的磷酸緩沖液，體積900 mL，溫度(37±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速50 r?min-1，分別在5、15、30、60、90和120 min取樣，每次0.45 μm濾膜過(guò)濾后取樣5 mL，置于試管中，然后補(bǔ)充等體積的預(yù)熱至37 ℃的溶出介質(zhì)。測(cè)定每個(gè)試管中樣品在287 nm的吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)求得水飛薊賓的含量，計(jì)算SLB的累積釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖2。

◆—SUE0101; ▲?—PM

由圖2可知，SUE0101的體外溶出度與PM相比表現(xiàn)出較快的溶出速率和較大的溶出累積釋放度，樣品在槳速50 r?min-1、 pH值6.8的磷酸緩沖液中2 h累積釋放可達(dá)95%以上。

2.1.3.2 傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜（FTIR）

SLB、UDCA、PM0101、SUE0101的紅外光譜及紅外數(shù)據(jù)見(jiàn)圖3和表1。

Fig. 3 FTIR spectrum of the samples

Table 1 Data of FTIR spectrum of the samples

FTIR分析是研究共沉淀后SLB和UDCA之間的鍵合和任何相互作用的技術(shù)。與SLB和UDCA相比，PM的吸收被簡(jiǎn)單地看作是SLB和UDCA的疊加，說(shuō)明物理混合物沒(méi)有顯著的化學(xué)相互作用。在SLB光譜中，3 458 cm-1歸屬于—OH伸縮模式，兩者形成共無(wú)定形物沉淀后，這一原始強(qiáng)度帶在SUE0101中變?yōu)? 422 cm-1，表明在與UDCA共沉淀后，SLB中的—OH發(fā)生變化。

結(jié)果如圖3所示，與熊去氧膽酸原藥的紅外圖譜相比較，圖譜中可以看到熊去氧膽酸中的羧基1 716 cm-1的羰基吸收峰并未發(fā)生位移, 觀察到C=O伸縮振動(dòng)分別紅移約7 cm-1至波數(shù)1 709 cm-1處，推測(cè)在共無(wú)定形物中水飛薊賓的羥基與熊去氧膽酸的羧基產(chǎn)生了氫鍵，因而導(dǎo)致1 716 cm-1處的羰基峰向低波數(shù)位移。

2.1.3.3 差示掃描量熱法（DSC）

各樣品的DSC結(jié)果見(jiàn)圖4。

Fig. 4 DSC curves of the samples

DSC圖中SLB在164.5 ℃有一個(gè)吸熱的熔融峰，UDCA在206.68 ℃有一個(gè)吸熱的熔融峰，表明兩物質(zhì)單體均以晶體形式存在。PM中水飛薊賓和熊去氧膽酸的熔融峰均存在，說(shuō)明兩者晶態(tài)性質(zhì)未發(fā)生改變。SUE0101中不見(jiàn)SLB和UDCA的熔融峰，說(shuō)明在兩者晶體形式消失，以無(wú)定型形式存在。

2.1.3.4 偏光顯微鏡（PLM）

各樣品的PLM結(jié)果見(jiàn)圖5。

Fig. 5 PLM micrographs of samples under normal light and polarized light

觀察圖5可知，SLB晶體以大小不一、形狀不規(guī)則的細(xì)小晶體存在，UDCA晶體呈多棱棒狀，結(jié)晶形態(tài)清晰。在SUE0101中，暗視野下兩者的典型晶體形態(tài)和晶體變彩都消失，樣品呈較大的不規(guī)則塊狀，表面較光滑。說(shuō)明制備得到的物質(zhì)是非晶體狀態(tài)。這與共無(wú)定形物屬于非晶態(tài)物質(zhì)的性質(zhì)一致。

2.1.3.5 粉末X射線(xiàn)衍射（PXRD）

PXRD結(jié)果見(jiàn)圖6。

Fig. 6 PXRD patterns of the samples

PXRD中SLB在14.62°、19.68°、22.37°、24.53°、26.94°等位置有較強(qiáng)的晶體特征衍射峰；UDCA在9.47°、13.8°、18.88°、22.49°、24.86°等位置有較強(qiáng)的晶體特征衍射峰，說(shuō)明兩者具有典型的晶體結(jié)構(gòu)；PM圖譜中SLB和UDCA的衍射峰都還明顯存在，沒(méi)有新的衍射峰生成，只是疊加的狀態(tài)，說(shuō)明SLB和UDCA都還是以各自的晶體形式存在，SUE0101中不見(jiàn)兩者晶體衍射峰，說(shuō)明SUE0101以無(wú)定型狀態(tài)存在。

2.2 水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊的處方篩選

2.2.1 膠囊的體外溶出度的測(cè)定

采用《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版第二部附錄XC溶出度測(cè)定第Ⅱ法（槳法）測(cè)定。以pH值6.86磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質(zhì)，溶出溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為50 r?min-1的溶出條件進(jìn)行測(cè)定，分別在5、15、30、60、90和120 min取樣，每次0.45 μm濾膜過(guò)濾后取樣5 mL，置于試管中，然后補(bǔ)充等體積的預(yù)熱至37℃的溶出介質(zhì)，取續(xù)濾液稀釋10倍。測(cè)定每個(gè)試管中樣品在287 nm的吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)求得水飛薊賓的含量，計(jì)算SLB的累積釋放度，通過(guò)測(cè)定吸光度值，計(jì)算藥物的累積溶出度。

2.2.2 休止角的測(cè)定

將直徑為60 mm的玻璃漏斗垂直放置在鐵架臺(tái)上，下部為直徑約25 mm的不銹鋼片，垂直放置在距漏斗下端約35 mm左右處的桌面上，使漏斗中心與不銹鋼片中心一致。將樣品緩緩地、均一的落入不銹鋼片中心部，使落下的在粉末形成圓錐體，當(dāng)樣品從粉末邊緣沿著不銹鋼片慢慢落下時(shí)停止加樣品，拍照后，用Photoshop標(biāo)尺量角。

2.2.3 單因素篩選

將SUE0101作為中間體，按照每粒膠囊含水飛薊賓140 mg進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，響應(yīng)指標(biāo)分別為膠囊的體外溶出度和膠囊內(nèi)容物的休止角，稀釋劑用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%，助流劑用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%，篩選出合適的稀釋劑和助流劑的種類(lèi)。并通過(guò)單因素考察實(shí)驗(yàn)，分別對(duì)所選擇填充劑、助流劑的含量進(jìn)行初步的篩選。

在制劑中常用的填充劑有乳糖、淀粉、微晶纖維素等。常用的助流劑有氣相二氧化硅200（Aerosil 200）、硬脂酸鎂、滑石粉等。設(shè)計(jì)填充劑用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%～40%，助流劑用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%～1.5%進(jìn)行單因素試驗(yàn)。

填充劑乳糖、淀粉、微晶纖維素對(duì)體外溶出度、休止角的影響見(jiàn)圖7和表2。

■—Formulation 1; ▲?—Formulation 11;●—Formulation 12

Table 2 Angle of repose for formulations of different filler

由圖7和表2可知，填充劑是乳糖時(shí)，此膠囊處方的體外溶出度最高為85.6%，并且此處方休止角最小是44.1o 。因此選擇乳糖作為水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊的填充劑。接下來(lái)根據(jù)膠囊的休止角和體外溶出度對(duì)乳糖的含量進(jìn)行初步的篩選，結(jié)果見(jiàn)表3和圖8。

Table 3 The angle of repose for formulations of different lactose level

●—Formulation 1; ●—Formulation 2; ●—Formulation 8

由表3和圖8可知，膠囊中乳糖含量的增加會(huì)使膠囊的體外溶出度增加，休止角減小。乳糖的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%和20%時(shí)的體外溶出度曲線(xiàn)的相似因子68.58，即兩條溶出曲線(xiàn)相似，故對(duì)乳糖的含量進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)篩選。

助流劑氣相二氧化硅200、硬脂酸鎂、滑石粉對(duì)體外溶出度、休止角的影響見(jiàn)圖9和表4。

■—Formulation 1;?▲—Formulation 13;●—Formulation 14

Table 4 Angles of repose for different glidantformulations

由圖9和表4可知，助流劑為氣相二氧化硅200時(shí)，此膠囊的累積溶出度最高為85.6%，休止角為44.1o，氣相二氧化硅200可用來(lái)調(diào)節(jié)自由流動(dòng)和作為抗結(jié)塊劑來(lái)改善粉末性質(zhì)，故選擇氣相二氧化硅200作為水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊的助流劑。接下來(lái)根據(jù)膠囊的休止角和體外溶出度對(duì)氣相二氧化硅200的含量進(jìn)行初步的篩選，結(jié)果見(jiàn)表5和圖10。

Table 5 The angle of repose for formulations of different aerosil 200 level

■—Formulation 1; ●—Formulation3;?▲—Formulation9

由圖10和表5可知，膠囊中氣相二氧化硅200的含量增加會(huì)使膠囊的體外溶出度增加，休止角減小。氣相二氧化硅200的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0%和1.5%時(shí)的體外溶出度曲線(xiàn)基本一致，故對(duì)氣相二氧化硅200的含量進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)篩選。

2.2.4 處方工藝研究

采用粉末直接灌裝膠囊的工藝來(lái)制備水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊。具體工藝流程見(jiàn)圖11。

Fig. 11 Flow chart of capsule preparation process

不同工藝處方的研究結(jié)果見(jiàn)表6和圖12。

Table 6 The angle of repose of different process prescriptions

●—Processe1; ■—Processe2;?▲—Processe3

根據(jù)體外溶出度和休止角綜合考慮，水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形復(fù)合物膠囊的處方工藝最好的是工藝2。工藝2的休止角是44.1°，體外溶出度是87.46%，即將SUE0101、乳糖、氣相二氧化硅 200 分別過(guò)180 μm篩，將SUE0101與氣相二氧化硅200等量遞加混勻，接下來(lái)將此混合物與乳糖等量遞加混勻，將上述總混合物渦旋混勻10 min，粉末直接灌裝膠囊。

2.2.5 響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)

采用中心復(fù)合設(shè)計(jì)方法，以30 min時(shí)的累積溶出度（30）和休止角（re）為考察指標(biāo)，以填充劑乳糖的含量（1）和助流劑氣相二氧化硅200的含量（2）2個(gè)因素為自變量，其取值范圍的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別設(shè)為20%～40%，0.5%～1.5%設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，重復(fù)零點(diǎn)兩次，用來(lái)估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差，因素水平表見(jiàn)表7。

Table 7 The factors and levels selected

響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。

Table 8 Response surface design and test results

用JMP10.0軟件對(duì)上表30提取相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘擬合。并對(duì)該模型進(jìn)行擬合匯總與方差分析，30實(shí)際值對(duì)預(yù)測(cè)值的結(jié)果見(jiàn)圖13，排序后的參數(shù)估計(jì)值見(jiàn)表9。

Fig. 13 The figure of the actual value to the predictive value of Y30(P=0.000 9, RSq=0.99, RMSE=2.059)

根據(jù)各參數(shù)估計(jì)值，將其帶入數(shù)學(xué)模型公式：=b0+ b1?1+ b2?2+ b4?1?2+b7?12+ b8?22得30的預(yù)測(cè)公式：1=45.838+10.5821+6.148 62-6.029 81?+5.589 512-4.083 322。

Table 9 Regression coefficient and significance test of Y30

Note: *—Implies a significant impact on

回歸方差分析顯著性檢驗(yàn)表明，乳糖的量、氣相二氧化硅200的量對(duì)30都有較顯著影響，乳糖的量與氣相二氧化硅200的量之間交互作用顯著。在本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，該模型回歸顯著(< 0.05)。模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.99，說(shuō)明該模型能解釋99% 響應(yīng)值的變化，即該模型與實(shí)際實(shí)驗(yàn)擬合良好，試驗(yàn)誤差小，證明應(yīng)用響應(yīng)曲面法優(yōu)化膠囊中乳糖的用量是可行的。

用JMP10.0軟件對(duì)上表re提取相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘擬合。并對(duì)該模型進(jìn)行擬合匯總與方差分析，Bre實(shí)際值對(duì)預(yù)測(cè)值的結(jié)果見(jiàn)圖14，排序后的參數(shù)估計(jì)值見(jiàn)表10。

Fig. 14 The figure of the actual value to the predictive value of αre (P=0.0148, RSq=094,RMSE=6 219)

根據(jù)各參數(shù)估計(jì)值，將其帶入數(shù)學(xué)模型公式=b0+ b1?1+ b2?2+ b4?1?2+b7?12+ b8?22得re的預(yù)測(cè)公式：1=44.057-0.933 31-1.766 72+ 0.2251?2-0.114 312+0.185 722。

Table 10 The estimation of parameters of each factor of αreB

Note: *—Implies a significant impact on

回歸方差分析顯著性檢驗(yàn)表明，乳糖的量與氣相二氧化硅200的量對(duì)re都有顯著影響，乳糖的量與氣相二氧化硅200的量之間交互作用不明顯。在本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，該模型回歸顯著(＜0.05)。re模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.94，說(shuō)明該模型能解釋94%的響應(yīng)值變化，即該模型與實(shí)際實(shí)驗(yàn)?zāi)M良好，實(shí)驗(yàn)誤差小，證明應(yīng)用響應(yīng)曲面法優(yōu)化的休止角是合理可行的。

乳糖和氣相二氧化硅200的量的響應(yīng)曲面圖見(jiàn)圖15。

A—Y30; B—αre

用預(yù)測(cè)刻畫(huà)器對(duì)乳糖的量和氣相二氧化硅200的量最優(yōu)條件進(jìn)行預(yù)測(cè)，得出乳糖的量和氣相二氧化硅200的量分別的最優(yōu)條件以及共同的最佳條件。各因素對(duì)指標(biāo)的預(yù)測(cè)效應(yīng)面圖見(jiàn)圖16。

Fig. 16 The figure of predictive values of the assessing indexes and factors

圖16中曲面的最大點(diǎn)，即兩個(gè)主要因素的最佳水平值，轉(zhuǎn)換后可以得到乳糖與氣相二氧化硅200含量的最佳點(diǎn)。經(jīng)過(guò)軟件處理與計(jì)算，響應(yīng)B30最佳的輔料組成是乳糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%，氣相二氧化硅200的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%。響應(yīng)re最佳的輔料組成是乳糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%，氣相二氧化硅200的質(zhì)量分?jǐn)?shù)是1.5%。故二者共同的最佳的輔料組成為：乳糖含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%，氣相二氧化硅200含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.25%。

對(duì)膠囊的最佳處方進(jìn)行驗(yàn)證，重復(fù)3次，30 min的體外溶出度分別為63.0%、62.1%和62.0%，休止角的得率分別為43.0°、42.7°和42.0°，都在預(yù)測(cè)范圍內(nèi)。

3 結(jié)論

本文作者運(yùn)用粉末直接灌裝的方法成功制備水飛薊賓-熊去氧膽酸共無(wú)定形物膠囊。采用響應(yīng)曲面法中的中心復(fù)合設(shè)計(jì)法，以膠囊的體外溶出度和膠囊內(nèi)容物粉末的休止角為響應(yīng)，考察得到膠囊中乳糖和氣相二氧化硅200的最佳含量即乳糖的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%，氣相二氧化硅的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.25%，且乳糖含量、氣相二氧化硅含量對(duì)累積溶出度和休止角都有顯著影響。三次重復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在本實(shí)驗(yàn)條件范圍內(nèi)建立的響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)科學(xué)、經(jīng)濟(jì)、可行。根據(jù)膠囊的體外溶出度和休止角確定膠囊的最佳工藝即：將SUE0101、乳糖、氣相二氧化硅200 分別過(guò)篩孔孔徑為180 μm的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩，將SUE0101與氣相二氧化硅200等量遞加混勻，接下來(lái)將此混合物與乳糖等量遞加混勻，將上述總混合物渦旋混勻10 min，粉末直接灌裝膠囊。

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Formulation design of silybin-ursodeoxycholic acid co-amorphous capsule

SHI Xiafei, LI Nan, BI Xianshuang, LI Xinke, YU Qing, LIU Dongchun*

(,，110016，)

To prepare capsule by directly filling powder into capsule, the silybin- ursodeoxycholic acid co-amorphous(SUE0101) powder is used as an intermediate.Through a single-factor experiment, according thedissolution and the angle of repose of capsule content，the type and content of filler and glidant were preliminary screened. Using the central composite design method of response surface methodology, the experiment was conducted with the filler and glidant ranging from 20% to 40% and 0.5% to 1.5% and was repeated twice at zero. According thedissolution and the angle of repose of capsule content, the best preparation process was confirmed.The best formulation was 40% of lactose and 1.25% of aerosol 200. SUE 0101, lactose, and aerosil200 were passed through an 80-mesh sieve, respectively. SUE0101 and aerosol 200 were added in equal amounts. The mixture was then mixed with lactose added by equal amounts, and the above total mixture was vortexed for 10 min. Silybin-ursodeoxycholic acid co-amorphous capsules were finally prepared.The silybin-ursodeoxycholic acid co-amorphous capsule is successfully prepared, and the preparation process of capsule is stable and feasible.

pharmaceutics; co-amorphous; response surface methodology; silybin; ursodeoxy- cholicacid; capsule

（2018）05–0069–15

10.14146/j.cnki.cjp.2018.05.001

R94

A

2018-06-26

史霞飛(1991-), 女(漢族), 山東日照人, 碩士, 主要從事中藥制劑學(xué)研究, Tel. 13156209525, E-mail shixiafei123@163.com;

劉東春(1971-), 男(朝鮮族), 遼寧沈陽(yáng)人, 副教授, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事中藥制劑學(xué)研究, Tel. 13889108973, E-mail liudongchun@outlook.com。

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)