膽寧片治療非酒精性脂肪肝臨床效果及對(duì)血脂、肝功能和肝纖維化的影響

李 濱，張佳圓，王鳳永，李春暉，齊麗韞，王玉華，趙培利

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)是臨床常見(jiàn)的疾病之一，是指非酒精損害且其他明確原因損害導(dǎo)致的脂肪肝，主要以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鱗1]。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與胰島素抵抗、遺傳因素、環(huán)境因素、飲食因素等有密切關(guān)系。近年來(lái)，相關(guān)調(diào)查顯示NAFLD的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，對(duì)患者生理、心理健康造成嚴(yán)重影響[2]。目前對(duì)于治療NAFLD尚無(wú)特效藥，主要以降血糖、適量運(yùn)動(dòng)、合理飲食等為主，并適當(dāng)給予調(diào)脂藥物治療。非諾貝特片是臨床常用的調(diào)脂藥物，主要是通過(guò)抑制低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)的生成，同時(shí)使其分解代謝增多[3]。有研究報(bào)道，NAFLD采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法有顯著的療效，且安全性好[4]。膽寧片是一種中成藥，具有疏肝利膽、清熱通下之功效，在臨床常用于治療膽道疾病[5]。本研究探討膽寧片聯(lián)合非諾貝特治療NAFLD臨床療效及對(duì)患者血脂、肝功能和肝纖維化的影響，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2016年11月—2017年11月收治的NAFLD 104例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中NAFLD的診斷；無(wú)飲酒史；B超檢查確診為脂肪肝；參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中對(duì)NAFLD肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，證見(jiàn)面色晄白、腹脹、腸鳴矢氣等。②排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重溝通障礙者；自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等導(dǎo)致的脂肪肝；近期使用過(guò)護(hù)肝、降脂藥物者；有心肺腦等功能不全者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；妊娠期或哺乳期婦女；臨床資料不完整者。按治療方法分為觀察組和對(duì)照組，每組52例。對(duì)照組男22例，女30例；年齡20～60(40.45±8.35)歲；病程1～11(6.65±2.15)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.2～30.5(25.45±5.15)kg/m2。觀察組男23例，女29例；年齡18～65(41.82±8.63)歲；病程1～12(6.54±2.64)年；BMI為23.5～31.4(25.55±4.94)kg/m2。2組性別、年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予降血糖、適量運(yùn)動(dòng)、合理飲食及禁煙酒等干預(yù)。對(duì)照組給予非諾貝特片(上海衡山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021556)0.1 g口服，3/d，連續(xù)服用3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予膽寧片(上海和黃藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910040)1.8 g口服，3/d，非諾貝特片用法和用量同對(duì)照組，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：患者臨床癥狀、體征及肝功能恢復(fù)正常；顯效：患者臨床癥狀、體征明顯改善，肝功能基本正常；有效：患者臨床癥狀、體征及肝功能有所改善；無(wú)效：患者臨床癥狀、體征及肝功能無(wú)變化或加重?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) 所有患者入院前及治療3個(gè)月后均采取空腹肘靜脈血4 ml，高速離心，放置-80℃?zhèn)溆?。采用貝克曼?kù)爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血脂及肝功能指標(biāo)檢測(cè)，包括TG、總膽固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平。采用放射免疫法(試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所)檢測(cè)治療前后肝纖維化指標(biāo)，包括Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)水平的變化。實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組非酒精性脂肪肝臨床療效比較[例(%)]

注：對(duì)照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予膽寧片治療；與對(duì)照組比較，bP<0.01

2.2血脂指標(biāo) 2組治療前血脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。2組治療后HDL-C高于治療前，LDL-C水平低于治療前(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3肝功能指標(biāo) 2組治療前ALT、AST、γ-GT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后ALT、AST、γ-GT均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4肝纖維化指標(biāo) 2組治療前PC-Ⅲ、LN、HA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后PC-Ⅲ、LN、HA水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 2組非酒精性脂肪肝治療前后血脂指標(biāo)比較

注：對(duì)照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予膽寧片治療；與治療前比較,aP<0.05；與對(duì)照組比較,bP<0.01

表3 2組非酒精性脂肪肝治療前后肝功能指標(biāo)比較

注：對(duì)照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予膽寧片治療；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.01

表4 2組非酒精性脂肪肝治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

注：對(duì)照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予膽寧片治療；與治療前比較,aP<0.05；與對(duì)照組比較,bP<0.01

2.5不良反應(yīng) 2組在治療期間，每周定期檢查血常規(guī)、肝腎功能，均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

隨著人們生活節(jié)奏加快及生活習(xí)慣的改變，糖尿病、高脂血癥及高血壓等慢性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素增加，隨之NAFLD的患病率也逐年增加，且有低齡化的趨勢(shì)，已逐漸成為肝臟的第二大疾病[8]。目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、代謝、環(huán)境等有關(guān)。目前臨床主要應(yīng)用降血糖、適量運(yùn)動(dòng)、合理飲食及禁煙酒等，再加用調(diào)脂藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。非諾貝特片是常用于膽道疾病的調(diào)脂藥物，具有降低LDL-C、TG、TC的作用，還可促進(jìn)載脂蛋白A1和A11的生成，從而起到增高HDL-C的作用[9-11]。非諾貝特片臨床療效肯定，但是其不良反應(yīng)不容忽視，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、腹部不適等[12]，有動(dòng)物研究顯示非諾貝特片具有致癌性和致畸性[13]。

脂肪肝病在中醫(yī)學(xué)里屬于“瘀血”“積聚”等范疇，可能與肝脾不和、濕熱瘀阻等有關(guān)[14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NAFLD的發(fā)病與飲食不節(jié)、心情不遂等有關(guān)，與肝脾腎臟器功能失調(diào)有密切關(guān)系[15-16]，瘀血積聚肋下肝部而發(fā)病，故臨床應(yīng)以疏肝理氣、調(diào)和肝脾、活血化瘀為主要治療。膽寧片原料為大黃、虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金及山楂。其中大黃為君藥，有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)之功效；虎杖和白茅為臣藥，有清熱解毒之功效；再佐以青皮、陳皮調(diào)和脾胃，郁金疏肝利膽，山楂消積去瘀。以上諸藥合用，共奏疏肝利膽、通下清熱之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示，青皮、陳皮中的右旋檸烯具有溶解膽固醇的作用[17]，山楂可清除自由基，防止肝臟脂肪變性[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示膽寧片可提高臨床療效，與陶英杰[19]研究報(bào)道結(jié)果一致。

肝臟是機(jī)體代謝的重要器官，破壞正常肝臟運(yùn)輸功能，會(huì)形成NAFLD[20-23]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示膽寧片聯(lián)合非諾貝特片可通過(guò)降低TG、TC水平來(lái)調(diào)節(jié)血脂。本研究結(jié)果還顯示，2組治療后ALT、AST、γ-GT均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示膽寧片聯(lián)合非諾貝特片可顯著改善肝功能。脂肪肝纖維化是由于各種因素導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪集聚過(guò)多，從而引起肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常，長(zhǎng)期持續(xù)肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝臟發(fā)生纖維化[24-25]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后PC-Ⅲ、LN、HA水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示膽寧片聯(lián)合非諾貝特片可顯著降低纖維化指標(biāo)水平，從而緩解肝臟纖維化進(jìn)展。2組均未發(fā)生不良反應(yīng)，提示膽寧片、非諾貝特片治療NAFLD安全可靠。

綜上所述，NAFLD應(yīng)用膽寧片聯(lián)合非諾貝片治療具有顯著的臨床效果，可明顯改善患者血脂、肝功能及肝纖維化指標(biāo)水平，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性高。