腎綜合征出血熱的流行特征及防治措施研究進展*

彭靖堯，蔡同建，凌 華，張 敏，趙 華，毛德強 綜述，黃 為△ 審校

(1.重慶市疾病預(yù)防控制中心 400042；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊流行病學(xué)教研室，重慶 400038)

腎綜合征出血熱(HFRS)是一大類主要引起腎臟損傷疾病的統(tǒng)稱，其中包含高麗出血熱(KHF)、流行性腎病(NE)、流行性出血熱(EHF)，以前HFRS還被叫做鼠病毒腎病。我國一直習(xí)慣于使用“流行性出血熱”這個名稱。這類疾病的主要臨床表現(xiàn)是出血、發(fā)熱、休克、惡心等[1]。HFRS是由漢坦病毒(HV)引起，HV主要以鼠類為宿主攜帶并傳播[2]。最早的HFRS病例報道在1913年的海參崴，隨后傳播至世界各地，截至目前，全世界五大洲累計70多個國家都有關(guān)于HFRS的報道[3]。此病在亞洲和歐洲多發(fā)，并且起病急，病死率高，對人們的健康造成嚴(yán)重危害[4-5]。俄羅斯曾報道HFRS發(fā)病數(shù)在其人畜共患疾病中占有很大比重。我國是HFRS累計病例最多的國家，報道了全世界90%以上的病例，且全國各省(直轄市、自治區(qū))均有病例報道。本文對近年來國內(nèi)外關(guān)于HFRS的各方面研究進行綜述。

1 流行病學(xué)

1.1流行概況

1.1.1HFRS地理分布 關(guān)于HFRS的流行病學(xué)研究顯示，HFRS的發(fā)病與地理條件有著很大關(guān)系，屬于自然疫源性疾病。特別是由野鼠攜帶病毒引起的HFRS更是存在明顯的地區(qū)性。能夠為野鼠提供良好棲息地的區(qū)域(比如森林、荒草地等)是HFRS的潛在疫區(qū)，由家鼠引起的HFRS往往發(fā)生在鼠害嚴(yán)重的地區(qū)。HFRS病例雖然在全世界多個地區(qū)都有報道，但是主要集中在我國以及與我國毗鄰的韓國和俄羅斯，這3個國家報道病例占了全世界報道病例的絕大多數(shù)[6]。受HFRS影響最嚴(yán)重的是我國，1955年，我國內(nèi)蒙古地區(qū)的鐵路工人中出現(xiàn)HFRS的暴發(fā)流行，隨后加強了對HFRS的研究，在之后的一段時間證實東北地區(qū)、南方地區(qū)、中部地區(qū)以及西北地區(qū)都存在HFRS的流行。近年來，有HFRS病例報道的地區(qū)已經(jīng)遍及中國31個省(直轄市、自治區(qū))，其中近年來報道病例數(shù)最多的省份是黑龍江省[7]。

1.1.2HFRS流行的季節(jié)性 大量的研究發(fā)現(xiàn),不同地區(qū)HFRS的流行都有著明顯的季節(jié)特點[8]。王芹等[9]在HFRS的相關(guān)研究中指出了此病發(fā)病每年有兩個高峰期，分別是每年5月和11月，并且11月的發(fā)病高峰要高于5月的發(fā)病高峰。

1.1.3HFRS發(fā)病人群特點 人群對于HV是普遍易感的，但HFRS病例主要是青壯年，并且男性發(fā)病數(shù)遠(yuǎn)多于女性(男性是女性的2～5倍)。此外，國內(nèi)的相關(guān)研究指出此病發(fā)病有明顯的職業(yè)特點，以農(nóng)民為主[10]，國外也有報道指出此病的發(fā)病人群主要為農(nóng)村居民[11]，這是由于本病是由鼠類宿主攜帶病原傳播，接觸到鼠類的機會是此病發(fā)病的重要因素。

1.2疫情分布 HFRS絕大多數(shù)病例集中在我國，其他國家報道HFRS疫情主要集中在20世紀(jì)80年代，比較典型的是英國報道的由實驗室動物引起的HFRS疫情[12]。近年來國外關(guān)于HFRS疫情的報道較少，筆者查到報道病例人數(shù)較多的國家是2002年的克羅地亞，報道發(fā)病人數(shù)200例[13]；比利時、法國、德國、荷蘭和盧森堡在2005年的報道，自1990年以來,共有1 114例確診病例[14]，2011年阿爾巴尼亞的東南部地區(qū)也有相關(guān)報道。作為HFRS的重災(zāi)區(qū)，我國的疫情形勢在上世紀(jì)80年代最為嚴(yán)重，發(fā)病人數(shù)最多的年份(1986年)達到11.5萬，這之后發(fā)病人數(shù)開始下降，發(fā)病人數(shù)由90年代初的6萬降到1999年4萬左右，2000年后發(fā)病人數(shù)平穩(wěn)下降，2010年至今發(fā)病率一直穩(wěn)定在1/10萬以下。在病死率方面，20世紀(jì)70年代以前，我國的HFRS的病死率一直維持在8%～10%，隨后由于治療水平的提高，病死率迅速降低，直至近些年HFRS的病死率為0.69%[9]。

2 病原學(xué)特征

2.1病原的發(fā)現(xiàn) 早在20世紀(jì)40年代，國外研究人員就證實HFRS是由病毒引起，但一直沒有成功分離到病毒。1978年，韓國學(xué)者李鎬汪等，才首次分離到引起HFRS的病毒(HV)；1981年，我國以及俄羅斯、日本的研究人員也分離到該病毒。布尼亞病毒科的HV，除了引起HFRS外，還會引起漢坦病毒肺綜合征(HPS)，但我國尚無HPS疫情報道[15]。

2.2HV病原學(xué)

2.2.1HV基因組 HV的基因組為單股負(fù)鏈分節(jié)段RNA，包含有3個不同片段，分別是S、M、L片段。其中S片段編碼核衣殼蛋白(NP)，NP大約含有430個氨基酸，在感染細(xì)胞中表達過量、含量最多，且具有較高的免疫原性和抗原性。有相關(guān)研究認(rèn)為HV的人體細(xì)胞免疫應(yīng)答與NP蛋白密切相關(guān)[16]。M片段可編碼糖蛋白前體(GPC)，GPC含有約1 150個氨基酸，GPC分別在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中完成兩次糖基化，被切割然后裂解成G1和G2糖蛋白，HV的生物活性主要決定于G1和G2，HV的生物活性又決定其致病特點。L片段編碼RNA多聚酶，RNA多聚酶含有2 100多個氨基酸，具有核酸內(nèi)切酶、復(fù)制酶、轉(zhuǎn)錄酶的活性，關(guān)系著HV的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

2.2.2HV的理化性質(zhì) HV對有機溶劑高度敏感，能被丙酮、苯、氯仿等快速滅活，相對穩(wěn)定于4～20 ℃環(huán)境中，56 ℃ 1 h或者100 ℃ 1 min可很快被滅活，對紫外線敏感，以上方法滅活HV后，其抗原性保留。

2.2.3HV的分型 由于近些年各國對于HV進行大量研究，越來越多HV亞型被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已知的HV至少可以分為42個基因型/血清型。其中已證實22個型別可對人類致病，可以引起HFRS的有7個型別，可引起HPS的有15個型別，其他10個型別的HV是否引起人類疾病尚不清楚[17]。HV按照宿主動物劃分，可以分為4個類群：棉鼠亞科相關(guān)病毒、食蟲目相關(guān)病毒、鼠亞科相關(guān)病毒和田鼠亞科相關(guān)病毒。我國發(fā)現(xiàn)引起HFRS的HV主要是田鼠亞科和鼠亞科相關(guān)病毒。與鼠亞科相關(guān)的HTN和SEO兩種型別的HV是我國HFRS的主要流行型，在我國廣泛分布，其中HTN型的HV有9個亞型，SEO型HV可以分為4～6個亞型。HTN型引起的病例病情嚴(yán)重，SEO型引起的病例病情較輕[18]。此外，我國近年來還發(fā)現(xiàn)HV的其他型別，均是從鼠類宿主體內(nèi)分離得到，目前還未發(fā)現(xiàn)人感染這些型別的HV，見表1。

表1 我國新發(fā)現(xiàn)HV型別及宿主動物

3 宿主動物及傳播途徑

3.1宿主動物 能夠攜帶HV的宿主動物種類繁多。目前已發(fā)現(xiàn)173種不同的陸棲脊椎動物可以攜帶HV，眾多的動物宿主中，小型嚙齒類動物是引起HFRS的主要宿主動物[19]。在我國，能夠攜帶HV引起HFRS的嚙齒類動物主要有分為3大類，分別是野鼠類(黑線姬鼠、大林姬鼠、黑線倉鼠、普通田鼠、大足鼠、黃胸鼠)、家鼠類(褐家鼠、小家鼠、黑家鼠)及實驗室動物(大白鼠、小白鼠)。其中野鼠類以黑線姬鼠為主，家屬類以褐家鼠為主，實驗動物以大白鼠為主。近年來有人從家畜的多個內(nèi)臟器官中檢測到HV抗體，并分離得到病毒。這些研究說明家畜對HV易感，可以作為HFRS的播散宿主，而家畜與人的生活密切相關(guān)，應(yīng)引起重視。

3.2傳播途徑 HFRS的傳播途徑可以分為3類，即動物源性傳播(主要是鼠類傳播)、垂直傳播和螨媒傳播。HV在鼠類宿主體內(nèi)可長時間存在，不引起鼠類宿主癥狀，這期間HV可以在鼠類宿主體內(nèi)大量增殖并通過宿主排泄物排向外界環(huán)境中，這是動物源性傳播成為HFRS的主要傳播途徑的主要原因。此外，人與人之間傳播HV的實例罕見，阿根廷南部曾經(jīng)有過1例相關(guān)報道。

3.2.1動物源性傳播 動物源性傳播的HFRS按照其傳播的具體方式又可分為接觸傳播、消化道傳播和呼吸道傳播3種傳播方式。(1)接觸傳播。經(jīng)傷口最容易進行HV傳播，有實驗表明，HV接種黑線姬鼠，一段時間后，可以在其血液、尿液、糞便中檢出不同滴度的HV。上述各種標(biāo)本中HV可以通過破損表皮繼續(xù)感染其他實驗動物。在實際報道病例的相關(guān)研究中，鼠類接觸史已經(jīng)證實成為HFRS發(fā)病的重要危險因素[20]。(2)呼吸道傳播。HV在鼠類動物宿主體內(nèi)感染可以持續(xù)數(shù)周甚至幾個月，這期間HV經(jīng)過大量的繁殖后可以達到極高水平，這種高水平的HV隨宿主的排泄物排到外界環(huán)境中，可形成含高濃度HV的氣溶膠，高濃度的氣溶膠又可以通過呼吸道感染人類及鼠類宿主動物。已有通過呼吸道引起的HFRS暴發(fā)的相關(guān)報道[21]。同時國內(nèi)外都有研究人員從飼養(yǎng)動物(用于HV實驗的動物)的實驗室空氣中分離到HV。(3)消化道傳播。早期韓國學(xué)者的相關(guān)研究顯示，HV接種黑線姬鼠后，其唾液和腮腺可以檢測到HV的特異抗原，后續(xù)的一些研究也證明HV經(jīng)口或者灌胃感染實驗鼠后，處死實驗鼠，可從其肺部組織及腦組織中分離到HV。此外，嚙齒動物喜食同類尸體，這也成為HV在宿主間傳播的重要因素。

3.2.2蟲媒傳播 和布尼亞病毒科的其他4個屬的病毒一樣，HV具有蟲媒傳播特征，國內(nèi)外研究已證實螨媒能夠傳播HV[22]。

3.2.3垂直傳播 孕婦感染HV后，可經(jīng)胎盤感染胎兒，造成胎兒死亡，可從胎兒臟器分離到HV。人工感染實驗室懷孕的小鼠，在胎鼠體內(nèi)，也能分離到HV。

4 HFRS的防治

關(guān)于疾病的各方面研究都是為疾病的防治提供依據(jù)，以便于更好地制訂防治措施?？v觀國內(nèi)外對于HFRS的各項研究工作，關(guān)于HFRS的防治，包括HFRS的疫情監(jiān)測、宿主動物防控、免疫防護3大類措施。

4.1HFRS的疫情監(jiān)測 包括人間疫情和鼠間疫情監(jiān)測

4.1.1HFRS的人間疫情監(jiān)測 對HFRS人間疫情的監(jiān)測有助于對疫情及時掌握、及時分析處理和預(yù)判其發(fā)展趨勢。全球90%以上的HFRS病例都在我國，我國的人間疫情監(jiān)測意義重大。20世紀(jì)80年代起，我國先后建立了48個HFRS監(jiān)測點，通過大量的人間疫情監(jiān)測工作，弄清了HFRS發(fā)病和死亡特點、人群特征、分布特征、季節(jié)性以及流行趨勢[7,23]。多年的持續(xù)監(jiān)測工作顯示，目前我國HFRS疫情形勢已相對穩(wěn)定，由于治療條件的改善，病死率已經(jīng)控制在1%以下[9,24]。近年來，隨著分子生物學(xué)實驗室技術(shù)的飛速發(fā)展，HFRS的疫情監(jiān)測有了新的檢測手段，可以從基因水平分析和解釋HFRS疫情，同時也為防治措施提供了新的依據(jù)[25-26]。

4.1.2鼠間疫情監(jiān)測 HFRS鼠間疫情的監(jiān)測主要是對鼠類宿主進行監(jiān)測，包括鼠類宿主的種類、數(shù)量以及其HV感染情況，常使用鼠密度和帶毒率來描述監(jiān)測結(jié)果。相關(guān)研究表明，HV可以以隱性感染長期存在于鼠類宿主體內(nèi)，鼠密度或者帶毒率的增加都可能成為HFRS暴發(fā)的原因，鼠類的活動有明顯的區(qū)域特點，對于那些適宜鼠類棲息繁殖的地區(qū)，盡管沒有HFRS暴發(fā)疫情，也應(yīng)加強鼠間疫情的監(jiān)測，防患于未然。此外，國外曾有報道實驗室鼠類引起的HFRS疫情[12]，因此對于實驗室鼠類宿主也應(yīng)該進行監(jiān)測。

4.2宿主動物防控 對HV動物宿主鼠和蜱的防控是預(yù)防HFRS的有效措施。在鼠類活動頻繁的季節(jié)進行滅鼠和滅螨工作以達到消滅HFRS傳染源的目的，通過整理環(huán)境、改善生活和工作場所環(huán)境，減少與HV宿主接觸的機會進而切斷傳播途徑。

4.3免疫防護 人體感染HV后可以獲得穩(wěn)定且持久的免疫力,很少發(fā)現(xiàn)有二次感染的病例，這一特點決定了免疫防護成為防治HFRS的重要手段。針對這個特點，國內(nèi)外成功研制并上市了用于防治HFRS的疫苗(如鼠腦滅活疫苗、細(xì)胞純化疫苗)，這些疫苗接種人體后可產(chǎn)生保護性抗體持久免疫HV，在HFRS的防治工作中已經(jīng)起到了重要作用[27]。但是，以上滅活疫苗存在的共性問題是引起人體的免疫反應(yīng)較弱，且誘導(dǎo)產(chǎn)生的保護性抗體滴度較低。因此，國內(nèi)外做了大量關(guān)于HFRS新型疫苗的研究，包括HV基因工程亞單位疫苗、HV載體疫苗、HV核酸疫苗[28]。相關(guān)研究表明，HV基因工程亞單位疫苗可很好地刺激和誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，產(chǎn)生高水平的特異性抗體[29]。HV載體疫苗在誘導(dǎo)機體免疫應(yīng)答的作用上優(yōu)于早期的滅活疫苗，但其嚴(yán)重缺點是由于載體的使用而降低了疫苗本身的效力。HV核酸疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答不僅能有效保護同型HV感染，還能對其他型別的HV感染產(chǎn)生交叉保護[30]。近年來，有人研制出HV的氣溶膠疫苗，這種疫苗可以通過鼻黏膜給藥，這種新型疫苗便于實現(xiàn)規(guī)?；纳a(chǎn)，簡化了接種過程，有利于人群免疫工作的開展。

5 HFRS研究工作的展望

從歷史上首次報道HFRS至今已有100多年歷史，期間人類對HFRS的認(rèn)知從陌生到恐懼，從恐懼到了解，再到對HFRS的深入研究。目前人類對HFRS的研究極具深度和廣度，從最初的單一病例研究到人群監(jiān)測，從血清學(xué)水平研究到目前分子生物學(xué)技術(shù)研究的廣泛應(yīng)用。我國由于受HFRS影響最為嚴(yán)重，對HFRS進行了大量的研究工作，基于這些大量的研究，已經(jīng)建立了一整套系統(tǒng)的、完善的、科學(xué)的方法來對HFRS進行監(jiān)測及防控，穩(wěn)定控制了我國的HFRS疫情。人類史上每次與某種疾病的斗爭都是持續(xù)且相對長期的，但最終人類都迎來了全面的勝利，比如天花和鼠疫，都是經(jīng)過激烈斗爭后最終被消滅或是有效控制。隨著人類社會飛速進步和發(fā)展，民眾素質(zhì)不斷提高，對疾病的研究不斷深入，對疾病的防治手段和措施不斷完善，HFRS及其他嚴(yán)重影響人類健康的疾病將會被人類有效地控制直至消除。